急性缺血性腦卒中病人Hcy與高血壓、頸動脈粥樣硬化的相關性分析

王賽華，趙志宏，羅　俊，金　燦，蔣偉堅，成　均，田　蓓，孫紅霞，陸旦潔，李新明

上海市浦東新區周浦醫院(上海 201318)

?

急性缺血性腦卒中病人Hcy與高血壓、頸動脈粥樣硬化的相關性分析

王賽華，趙志宏，羅俊，金燦，蔣偉堅，成均，田蓓，孫紅霞，陸旦潔，李新明

上海市浦東新區周浦醫院(上海 201318)

摘要：目的 探討上海市浦東新區周康航地區急性缺血性腦卒中病人血漿同型半胱氨酸(Hcy)與高血壓與頸動脈斑塊的相關性。方法 入選急性缺血性腦卒中病人295例，根據血漿Hcy將其分為高Hcy組(159例)和低Hcy組(136例)。比較兩組病人基線情況，使用Spearman法分析Hcy與高血壓、頸動脈斑塊心血管影響因素的相關性。結果與低Hcy組比較，高Hcy組病人，男性比例高、年齡大、入院時血壓偏高(P<0.05)；頸動脈斑塊包括雙側頸動脈斑塊病例數量顯著增加，雙側頸動脈內膜厚度也顯著增厚(P<0.05)；葉酸、維生素B12水平偏低，尿酸水平偏高差異均有統計學意義(P<0.05)。Spearman相關分析，Hcy水平與高血壓、頸動脈斑塊顯著正相關性，與葉酸、維生素B12呈顯著負相關性。結論 上海浦東新區周康航地區急性缺血性腦卒中高Hcy病人以高齡、男性多見，頸動脈斑塊顯著增加，可能與長期葉酸、維生素B12攝入不足相關。

關鍵詞：急性缺血性腦卒中；高血壓；頸動脈粥樣硬化；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12

在中國，缺血性腦卒中已經成為僅次于惡性腫瘤的致病死、病殘的疾病[1]。血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高與心腦血管疾病發生、發展密切相關，與動脈僵硬度、頸動脈內膜增厚、頸動脈斑塊有一定的相關性，超過20%的缺血性中風與頸動脈狹窄相關[2]。目前研究結論仍不一致，多數研究認為高Hcy血癥與頸動脈斑塊存在獨立相關性[3-4]，如 Northern Manhattan研究表明，高Hcy與頸動脈斑塊顯著正相關，并推測高Hcy與頸動脈斑塊一樣，是缺血性中風的主要危險因素之一[5]。亦有少數研究得出了陰性結論，同時藥物干預性研究亦不支持Hcy與頸動脈斑塊之間的因果關系[6-7]。本研究旨在探討上海浦東新區周康航地區急性腦梗死病人Hcy與高血壓、頸動脈斑塊的相關性。

1資料與方法

1.1研究對象連續入選2014年1月—2015年3月在周浦醫院神經科住院的急性缺血性腦卒中病人。入選標準：①年齡大于40歲；②急性缺血性腦卒中診斷符合2010年中國急性缺血性腦卒中指南診斷標準[8]。③高血壓病診斷符合中國高血壓防治指南診斷標準[9]。④近半年未服用葉酸及B族維生素者。排除標準：①繼發性高血壓；②嚴重腎功能不全；③全身衰竭、惡病質；④紐約心功能分級(NYNA) Ⅲ級～Ⅳ級；⑤合并嚴重肝臟及肺疾病、嚴重貧血、惡性腫瘤等情況。吸煙定義：每天吸1支以上，連續吸煙超過6個月；飲酒定義：每日飲2瓶啤酒或56度白酒50 mL以上，>5次/周，持續6年以上。高血壓診斷標準參照中國高血壓防治指南(2013年修訂版)；糖尿病診斷標準參照中國2型糖尿病防治指南(2013年版)；高脂血癥診斷參照中國高脂血癥治療指南。本研究共納入符合標準的急性缺血性腦卒中病人295例，年齡(71.5±16.7)歲。根據血漿Hcy水平將295例病人分為兩組：高Hcy組(159例)、低Hcy組(136例)。

1.2方法

1.2.1生化檢查包括血漿Hcy、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、空腹血糖，在雅培C1600型全自動生化儀上檢測。采用循環酶法測定。本研究將入選急性腦梗死病人Hcy中位數12 mmol/L作為高、低血漿Hcy組的判斷標準。

1.2.2頸動脈斑塊檢測使用飛利浦公司生產的IU22 (Phillips IU22，USA)型彩色多普勒超聲診斷儀，病人取仰臥位，充分暴露其頸部，檢查時頭偏向對側，探頭置于頸部，先從頸動脈起始部作縱向及橫向掃查，依次檢查雙側頸總動脈主干、分叉處、頸內動脈、頸外動脈，測量管腔內膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離為內膜-中膜厚度(IMT)，在頸動脈分叉處及其前后1 cm處測3次，計算平均IMT。本研究以頸動脈分叉處IMT1.4 mm為斑塊形成。

2結果

2.1高Hcy組與低Hcy組一般資料比較兩組病人吸煙、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥差異無統計學意義(P>0.05)。與低Hcy組比較，高Hcy組病人男性比例高、年齡大、入院時血壓偏高(P<0.05)；總膽固醇、三酰甘油、葉酸、維生素B12水平偏低，高密度脂蛋白、尿酸水平偏高(P<0.05)；頸動脈斑塊包括雙側頸動脈斑塊病例數量顯著增加，雙側頸動脈內膜厚度也顯著增厚。詳見表1。

表1　高Hcy組與低Hcy組一般資料比較

2.2相關性分析分析Spearman相關分析，高Hcy組Hcy與葉酸、維生素B12呈負相關(P<0.01)，與高血壓、頸動脈斑塊呈正相關(P<0.05)，低Hcy組則無相關性。詳見表2。

表2　高Hcy組與低Hcy組Hcy相關分析

3討論

高血壓、腦卒中、Hcy的關系已經研究了近30年[10]。Hcy是一種含硫基的人體非必需氨基酸，是腺苷蛋氨酸酶水解反應的產物，肝臟和腎臟為其主要代謝器官。Hcy在體內代謝途徑：①再甲基化通路。在5-甲基四氫葉酸Hcy甲基轉移酶的催化下，再甲基化形成蛋氨酸。葉酸和維生素B12起到輔酶作用；②轉硫基途徑。維生素B6為輔酶，Hcy在胱硫醚合成酶的催化下形成胱硫醚；③直接釋放到細胞外基質，形成一定的Hcy血濃度。影響Hcy的水平因素主要有：①遺傳因素。基因缺陷或突變導致編碼Hcy代謝所必需的酶如5-甲基四氫葉酸Hcy甲基轉移酶缺乏，致Hcy代謝異常，引起Hcy水平升高；參與葉酸代謝的單核甘酸多態性也可能影響Hcy水平。②營養狀況影響。葉酸、維生素B6和維生素B12在血清中的水平直接與Hcy呈負相關。葉酸是Hcy代謝過程中的底物，維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，葉酸和維生素B12在Hcy的再甲基化過程中起到關鍵作用[11]。吸煙、酗酒都會引起Hcy水平升高。年齡、性別、種族可能也影響Hcy水平。

在高齡缺血性腦卒中病人中，高Hcy血癥病人比例較高，葉酸和Hcy水平呈負相關[12]。有研究表明，高Hcy是頸動脈斑塊的獨立危險因素，Hcy水平與頸動脈斑塊嚴重程度正相關，高Hcy可能是葉酸和維生素B12水平降低的結果[13]。亦有研究表明缺血性中風，高Hcy病人葉酸和維生素B12水平降低，但血漿Hcy與頸動脈內膜厚度無相關性[14]。血漿高Hcy和高血壓是影響急性缺血性卒中預后的獨立危險因素，高血壓、高Hcy進一步增加預后的風險[15]。血漿Hcy水平甚至影響急性缺血性腦卒中病人早期神經系統認知功能惡化[16]。高血壓合并高Hcy病人更易發生腦出血[17]，冠心病病人Hcy和頸動脈內膜增厚呈獨立正相關性[18]。

本研究結果顯示，與低Hcy組比較，高Hcy組病人，男性比例高、年齡大、入院時血壓偏高；頸動脈斑塊包括雙側頸動脈斑塊病例數量顯著增加，雙側頸動脈內膜厚度也顯著增厚。生化指標顯示，葉酸、維生素B12水平偏低，尿酸水平偏高，血脂影響不大。Hcy水平與高血壓、頸動脈斑塊呈顯著正相關性，與葉酸、維生素B12呈顯著負相關性。研究發現，高Hcy與男性病人、頸動脈斑塊顯著相關[7]，提示二者可能與缺血性腦卒中高度相關聯。本研究證實急性腦卒中病人高Hcy男性病人居多，頸動脈斑塊比例顯著增加，頸動脈內膜顯著增厚。另外，本研究發現，急性缺血性腦卒中病人，高或低Hcy組的高血壓患病率均為76%，這與中國平均老年人高血壓患病率一致，Spearman相關分析，高Hcy組Hcy與高血壓呈正相關，故可認為高Hcy參與高血壓發展過程，高Hcy對頸動脈斑塊發展、致缺血性腦卒中的發生較通過高血壓的發生直接影響起著更大的作用。高Hcy組病人葉酸、維生素B12水平顯著降低，推測本地區老年人葉酸、維生素B12攝入缺乏為重要原因之一，充分補充葉酸、維生素B12將有助于減少和預防頸動脈斑塊發展和缺血性腦卒中的發生[19-20]。

參考文獻：

[1]Liu L，Wang D，Wong KS，et al.Stroke and stroke care in China：huge burden，significant workload，and a national priority[J].Stroke，2011，42(12)：3651-3654.

[2]Pelisek J，Eckstein HH，Zernecke A.Pathophysiological mechanisms of carotid plaque vulnerability： impact on ischemic stroke[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz)，2012，60(6)：431-442.

[3]Hueb JC，Bazan R，Pereira BG，et al.Carotid artery atherosclerotic profile as a predictor of the aorta atherosclerotic profile in patients with cerebrovascular events[J].Cerebrovasc Dis，2013，36(1)：26-32.

[4]Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS，et al.Heart disease and stroke statistics 2015 update： a report from the American Heart Association[J].Circulation，2015，131(4)：e29-e32.

[5]Alsulaimani S，Gardener H，Elkind MS，et al.Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan Study[J].Stroke，2013，44(2)：457-461.

[6]Peng HY，Man CF，Xu J，et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all-cause mortality： a meta-analysis of prospective studies[J].J Zhejiang Univ Sci B，2015，16(1)：78-86.

[7]Yang X，Zhou Y，Liu C，et al.Homocysteine and carotid plaque stability：a cross-sectional study in Chinese adults[J].PLoS One，2014，9(4)：e94935.

[8]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國臨床醫生，2011(3)：67-73.

[9]劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，(8)：701-743.

[10]Perry IJ.Homocysteine，hypertension and stroke[J].J Hum Hypertens，1999，13(5)：289-293.

[11]Cosar A，Ipcioglu OM，Ozcan O，et al.Folate and homocysteine metabolisms and their roles in the biochemical basis of neuropsychiatry[J].Turk J Med Sci，2014，44(1)：1-9.

[12]程志國.高齡腦梗死病人葉酸與同型半胱氨酸相關性分析[J].中國現代醫藥雜志，2015(1)：19-22.

[13]Wang H，Fan D，Zhang H，et al.Serum level of homocysteine is correlated to carotid artery atherosclerosis in Chinese with ischemic stroke[J].Neurol Res，2006，28(1)：25-30.

[14]Ntaios G，Savopoulos C，Hatzitolios A，et al.Homocysteine and carotid intima-media thickness in ischemic stroke patients are not correlated[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2008，4(2)：477-479.

[15]Zhong C，Lv L，Liu C，et al.High homocysteine and blood pressure related to poor outcome of acute ischemia stroke in Chinese population[J].PLoS One，2014，9(9)：e107498.

[16]Jiang B，Chen Y，Yao G，et al.Effects of differences in serum total homocysteine，folate，and vitamin B12on cognitive impairment in stroke patients[J].BMC Neurol，2014，14(1)：217.

[17]李瑞瑞，龐曉.血同型半胱氨酸與高血壓患者腦出血的關系[J].中華高血壓雜志，2014(2)：181-183.

[18]田杰，盧建剛，曾秋蓉，等.同型半胱氨酸和頸動脈內膜中層厚度與老年冠心病嚴重程度的相關性[J].中華老年心腦血管病雜志，2015(3)：266-269.

[19]Xia XS，Li X，Wang L，et al.Supplementation of folic acid and vitamin B12reduces plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with acute ischemic stroke[J].J Clin Neurosci，2014，21(9)：1586-1590.

[20]Ji Y，Tan S，Xu Y，et al.Vitamin B supplementation，homocysteine levels，and the risk of cerebrovascular disease：a meta-analysis[J].Neurology，2013，81(15)：1298-1307.

(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-10-18)

中圖分類號：R741R255.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．008

文章編號：1672-1349(2016)06-0586-03

通訊作者:趙志宏，E-mail：zhihong_zhao@126.com

基金項目：上海市浦東新區衛生和計劃生育委員會科技發展專項基金資助(No.PW2013A-26)；上海市浦東新區衛生和計劃生育委員會重點學科建設基金資助(No.PDZx2014-01)；上海市浦東新區周浦醫院重中之重建設專項基金(No.ZP2015A-01)