中藥干預腦血管支架術后再狹窄的系統評價

童晨光，祁江峽，白瑞娜，王培利

中國中醫科學院西苑醫院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com

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中藥干預腦血管支架術后再狹窄的系統評價

童晨光，祁江峽，白瑞娜，王培利

中國中醫科學院西苑醫院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com

摘要：目的評價中藥干預腦血管支架術后再狹窄的有效性及安全性。方法檢索PubMed、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫(CBMDisk)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普資訊網、中國臨床試驗注冊中心以及其他相關文獻，檢索時間從建庫至2015年6月，共收集到中藥干預腦血管支架術后再狹窄符合納入標準的文獻4篇，納入病人304例。結果Meta分析結果顯示在常規西藥治療基礎上加用中藥治療，可以有效降低再狹窄的發生率；中藥還可以提高血漿組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的活性，且無不良反應；在預防腦缺血事件復發方面，治療組和對照組比較差異無統計學意義。結論中藥聯合西醫常規治療是防治腦血管支架術后再狹窄的有效治療方案，優于西醫常規藥物治療。但也要注意納入分析的研究質量普遍偏低，存在較多高風險偏倚因素，期待有高質量的臨床試驗納入Meta分析，以提高研究結論的可靠性。

關鍵詞：腦血管疾??；支架植入術；再狹窄；中藥；Meta分析；系統評價

動脈粥樣硬化斑塊造成腦供血動脈狹窄是缺血性腦血管病的重要病因[1]。隨著神經介入技術及材料的進步，對于腦血管狹窄的介入治療已成為預防和治療缺血性腦血管病的重要措施。但腦血管支架術后再狹窄的問題卻不容忽視，再狹窄不但會導致卒中復發，還需要再次手術，增加了病人的疾病負擔和經濟壓力。中藥干預腦動脈支架術后再狹窄，可以發揮中醫藥全面調節機體機能和多途徑、多環節、多靶點干預的優勢[2]，有望開辟一條新的治療途徑。以往研究表明，中藥能夠通過促進內皮細胞一氧化氮(NO)的合成與釋放，抑制內皮素-1的表達，從而發揮對血管內皮細胞的保護作用[3]；中藥具有降脂、降低C反應蛋白水平、抑制炎性反應等作用，可以降低支架內再狹窄[4]。臨床及基礎研究顯示中藥干預支架術后再狹窄具有一定的療效，但在腦血管病領域，還研究較少，更缺乏大樣本臨床試驗，不能形成高質量的循證醫學證據。本研究通過查閱所有已發表的中藥干預腦血管支架術后再狹窄的文獻，客觀嚴謹地評估中藥干預腦血管支架術后再狹窄的療效，以期為臨床應用提供高質量的客觀證據。

1資料與方法

1.1檢索策略由2名研究者分別進行文獻檢索、文獻篩選、資料提取和質量評價，如遇到爭議問題，與第三方討論解決。

1.1.1檢索詞及檢索策略以再狹窄(restenosis)、頸動脈(carotid artery)、椎動脈(vertebral artery)、鎖骨下動脈(subclavian artery)、大腦中動脈(middle cerebral artery)、基底動脈(basilar artery)、顱內動脈(intracranial artery)、顱外動脈(extracranial artery)、支架(stent)、隨機對照試驗(randomized controlled trial)、隨機(randomized)、對照(control)等分別作為中英文主題詞、自由詞和關鍵詞進行全面檢索。

1.1.2電子檢索計算機檢索數據庫：PubMed醫學文獻檢索服務系統(1950年1月—2015年6月)，The Cochrane Liberary 數據庫，中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc，1978年1月—2015年6月)，中國期刊全文數據庫(CNKI，1979年1月—2015年6月)，萬方數據庫(1982年1月—2015年6月)，中文科技期刊數據庫維普資訊網(1989年1月—2015年6月)。

1.1.3其他檢索從中國臨床試驗注冊中心(http：//www.chictr.org/cn/)檢索現在正在進行的相關研究；使用Google學術等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻；追查已納入文獻的參考文獻。

1.2文獻納入標準①中藥干預腦血管支架術后再狹窄的隨機對照試驗(RCTs)，無語言、盲法限制。②治療組研究對象納入標準：行腦血管支架術的病人，在常規西藥基礎上使用中藥干預，無年齡、性別、種族限制。③干預措施：所有研究對象均給予常規西藥治療(主要包括抗血小板聚集藥、他汀類降脂藥等)。治療組在西醫治療基礎上加用中藥。對照組以安慰劑或空白對照。

1.3文獻排除標準非隨機對照研究；治療組和對照組基礎用藥不一致；回顧性分析；臨床觀察性研究；重復發表；綜述、理論探討、個案總結、實驗研究等類型的文獻以及增刊、資料匯編。

1.4納入文獻的方法學質量評價

1.4.1資料提取由2名研究者獨立進行數據提取，之后對篩選結果進行核對，將檢索到的文獻全部錄入EndnoteX7軟件，進行電子查重，查重后選出有中藥干預的文獻，最終將符合納入標準的文獻進行全文閱讀，明確其研究類型、干預措施等，排除不符合納入標準的文獻，最終確定進入系統評價的研究。

1.4.2研究方法的質量評價文獻質量的評價由2名研究者獨立進行，如有分歧，通過討論解決。按照Cochrane Handbook5.1.0提供的風險評估工具評價納入文獻的偏倚風險，包括：①是否使用正確的隨機分配方法；②分配方案是否有隱藏；③是否使用盲法；④是否存在不完整數據偏倚；⑤是否存在選擇性偏倚；⑥其他偏倚。針對每一項研究的結果，對上述六條做出“是”(輕度偏倚)“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺少相關信息或偏倚情況不能確定)的判斷[5]。

1.5觀察指標主要結局指標：再狹窄發生率；次要結局指標：腦缺血事件復發率。

1.6統計學處理使用Revman5.3軟件進行Meta分析。計數資料(二分類變量)采用風險比(RR)或比值比(OR)及其95%CI為療效分析統計量。采用卡方檢驗進行異質性分析。當P>0.1，I2<50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1，I2>50%時，根據可能出現異質性的因素進行亞組分析及敏感性分析處理，如異質性仍然存在，則應用隨機效應模型進行Meta分析。當各研究結果間存在明顯的臨床和統計學異質性時，則采用描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索通過數據庫檢索和其他資源補充共獲取英文文獻574篇，經閱讀題目及摘要篩選出有中藥干預的文獻0篇。共獲取中文文獻1 224篇，把所有文獻導入EndNote X7軟件，排除重復文獻，剩余文獻756篇，經閱讀文獻題目及摘要，篩選出有中藥干預的文獻13篇。對獲得的13篇文獻進行全文仔細閱讀后排除不符合納入標準的文獻9篇，其中重復文獻1篇，非隨機對照試驗1篇，基礎用藥不一致6篇，再狹窄非結局指標1篇，最終有4項研究進入系統評價。具體文獻檢索過程見圖1。

圖1文獻檢索流程圖

2.2納入研究的方法學質量評價分析所納入的4項研究中[6-9]，均有提及隨機，但僅有2項研究描述了具體的隨機方法[7-8]，所有研究均未明確描述是否使用了隱匿分組方法；4項研究均未使用盲法；4項研究均進行了基線資料的比較。詳見圖2、圖3。

圖2　納入研究的方法學質量評價圖

圖3　納入文獻的方法學質量評價圖

2.3觀察指標

2.3.1再狹窄發生率4項研究均報道了在常規西藥基礎上聯合中藥治療能夠減少腦血管支架術后再狹窄的發生[6-9]，對其進行數據提取及Meta分析，顯示各研究間不存在異質性(χ2=0.08，P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果如下：中藥干預組共有156例，對照組共有148例；中藥干預組發生再狹窄15例，對照組31例；OR=0.41，95%CI[0.21，0.79]，合并效應量的檢驗(test for overall effect)，Z=2.65，P<0.01。合并分析比較后發現，在常規西藥基礎上聯合中藥治療可以明顯降低腦血管支架術后再狹窄的發生率，單純西藥治療的再狹窄發生率是中西醫聯合治療的2.44倍。詳見圖4。

圖4　中藥干預組減少再狹窄發生的療效評價

2.3.2腦缺血事件復發率2項研究對腦缺血事件復發的情況進行了分析比較[8-9]，各研究間統計學無異質性(χ2=0.31，P=0.58，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果如下：中藥干預組共有68例，對照組共有62例；中藥干預組腦缺血事件復發5例，對照組腦缺血事件復發8例；OR=0.50，95%CI[0.16，1.54]，合并效應量的檢驗(test for overall effect)，Z=1.21，P=0.22。兩組比較差異無統計學意義。詳見圖5。

圖5　腦缺血事件復發情況的比較

2.4其他有1項研究[7]提示中藥干預組可以提高腦動脈支架術后血漿組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的活性，與對照組比較有統計學意義(P<0.01)，中藥可能通過抑制動脈中層平滑肌細胞增殖及膠原增生，起到預防再狹窄的作用。

2.5安全性評價僅有1項研究[8]報道了服用藥物后發生不良反應的情況，結果為中藥干預組無不良反應發生，對照組出現2例輕度鼻出血。

2.6Garde評分納入文獻采用Grade評分對研究質量及臨床應用推薦級別進行獨立評價，評價結果存在爭議時由第3名研究者進行判斷或雙方討論解決。詳見表1。

表1Grade評分

3討論

腦血管支架術后再狹窄是缺血性腦卒中早期復發的獨立危險因素，嚴重影響了腦血管支架手術的遠期療效[10]，在很多研究中均有報道。文獻報道的腦血管尤其是顱內動脈和顱外椎動脈支架術后的再狹窄率高達20%～40%[11-13]，防治再狹窄已成為一項重要挑戰。以往的臨床和基礎研究表明，中藥制劑可以干預冠脈介入治療后再狹窄形成的許多病理環節，如炎癥反應、血管內皮反應性增生、細胞凋亡、血管內皮功能、血管重構和血栓形成等，顯示有良好的應用前景[14]。同樣，在腦血管方面也有多篇報道支持中藥干預腦血管支架術后再狹窄的有效性，但基礎和臨床研究的數量仍比較少，對研究質量也沒有進行嚴格的評價，缺乏系統、嚴謹的證據支持中藥干預療效。因此，本系統評價就是通過客觀的評價手段對中藥干預腦血管支架術后再狹窄的療效進行綜合評估。

通過對符合條件的4項研究結果的系統評價，初步表明，中藥防治腦血管支架術后再狹窄具有一定療效，腦血管支架術后在常規西藥基礎上使用中藥干預，可以降低再狹窄的發生率。但是，所納入的臨床研究多數存在隨機、盲法、分組隱匿、隨訪等方法學問題。這些均可導致偏倚的發生，影響試驗的準確性與可靠性。納入的4項研究中，僅有2項研究描述了具體的隨機方法，4項研究均未采用盲法，均未提及隨機方案的隱藏以及樣本量的估算。這些問題的出現會降低研究的質量，從而使現有的證據不具備充足的說服力。納入的研究中僅有2項對腦血管事件的復發進行了隨訪，結果顯示中藥干預組與對照組比較差異無統計學意義，但由于研究樣本量較小，故仍需要進一步擴大樣本量進行臨床研究。所納入的研究中，僅有1項研究報告不良反應，結果提示中藥干預組無不良反應，安全性高，同時也提示其他3項研究的試驗設計存在一定漏洞。所納入研究均未提及是否提交研究計劃和進行臨床注冊，因此可能存在發表偏倚和文獻報告信息不全，進而影響研究結論的真實性。

盡管Meta分析結果顯示中藥可以有效減少再狹窄的發生，但所納入Meta分析的研究仍存在諸多高風險偏倚因素，且研究多為低質量的臨床研究。所以在未來的研究過程中進行嚴格的高質量的隨機對照臨床試驗，來評價中藥干預腦血管支架術后再狹窄的療效和安全性十分必要。應注意使用盲法，并設立安慰劑對照組，對隨機方法、樣本量估算等試驗研究方法進行準確的描述，以保證研究方法的科學嚴謹；在研究實施過程中應注意試驗設計者、藥品分發者、結果記錄者、數據統計分析者之間相互獨立，以排除研究者偏倚。從而提高研究結論的可靠性，為中藥防治腦血管支架術后再狹窄的療效提供強有力的證據支持。

參考文獻：

[1]陳軍，黃清海，劉建民，等.缺血性腦血管病304例血管造影分析[J].介入放射學雜志，2009，18(4)：248 -251.

[2]王志強.中西醫綜合療法預防經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后再狹窄(RS)的臨床療效及作用機制分析[J].中華中醫藥學刊，2013，31(12)：2819-2822.

[3]李炳東，于開軍，劉曉波，等.腦心通膠囊對動脈粥樣硬化家兔血管內皮功能的影響[J].遼寧中醫雜志，2014，41(11)：2481-2483.

[4]邱清華，彭玉璽，齊昕，等.步長腦心通和辛伐他汀預防冠心病合并糖尿病冠狀動脈支架內再狹窄的療效觀察[J].當代醫學，2010，16(5)：29-30.

[5]TheCochrane Collaboration.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011].Editors：Julian PT Higgins and Sally Green.http：//www.cochrane.org/.htm.

[6]吳云虎，王殿華.逐瘀通脈方對腦血管支架內血栓形成的預防作用[J].中國醫藥指南，2011，9(8)：39-40.

[7]姚紹鑫，尚小明，李永秋，等.寬心合劑對椎基底動脈成形術后再狹窄的影響[J].中國老年學雜志，2010，30(24)：3647-3649.

[8]高利，王平平，宋玨嫻，等.滌痰逐瘀法對腦血管狹窄介入治療術后患者中醫證候及腦血管事件的影響[J].中國中西醫結合急救雜志，2010，17(1)：7-9.

[9]是明啟，宋朝功，張海濤，等.養心安神止眩丸對腦動脈支架術后再狹窄的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6(3)：280-282.

[10]繆中榮.缺血性腦血管病介入治療進展[M].北京：人民衛生出版社，2015：11.

[11]TheSSYLVIA Study Investigators.Stenting of symptomatic atherosclerotic lesions in the vertebral or intracranial arteries(SSYLVIA)：study results [J].Stroke，2004，35 (6)： 1388-1392.

[12]Fiorella D，Levy EI，Turk AS，et al.US multicenter experience with the wingspan stent system for the treatment of intracranial atheromatous disease：periprocedural results [J].Stroke，2007，38(3)： 881-887.

[13]Jiang WJ，Xu XT，Jin M，et al.Apollo stent for symptomatic atherosclerotic intracranial stenosis (ASSIST)：study results[J].Am J Neuroradiol，2007，28(5)： 830-834.

[14]王培利，史大卓.冠心病支架植入術后中西醫結合優勢互補探討[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(9)：1027-1029.

(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-18)

中圖分類號：R815R289.5

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.006

文章編號：1672-1349(2016)09-0945-05

基金項目：中國中醫科學院西苑醫院課題資助項目[No.XYKY-MP(2013)-24]