原發性高血壓病人血管內皮功能障礙的危險因素分析

裴靜靜，沈小梅

1.山西醫科大學第一臨床醫學院(太原 030001)；2.山西醫科大學第一醫院

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原發性高血壓病人血管內皮功能障礙的危險因素分析

裴靜靜1，沈小梅2

1.山西醫科大學第一臨床醫學院(太原 030001)；2.山西醫科大學第一醫院

摘要：目的探討影響原發性高血壓病人血管內皮功能的危險因素，為動脈粥樣硬化性心血管疾病的預防提供依據。方法選取2014 年8月—2015年10月住院的原發性高血壓病人496例，應用高分辨率超聲對肱動脈進行掃描，測定肱動脈血流介導的血管舒張功能(FMD)，按FMD值大小將研究對象分為3組，對心血管危險因素和代謝因素先進行單因素分析，再行多重線性回歸分析對各因素進行相關分析。結果單因素分析結果：高血壓病史、降壓藥物服用史、吸煙、年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、纖維蛋白原，不同FMD組間比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.001)。多重線性回歸分析結果：吸煙、年齡、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、空腹血糖、血同型半胱氨酸與原發性高血壓病人血管內皮功能障礙存在獨立相關性(P<0.05)。結論吸煙、收縮壓、年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白、空腹血糖、血同型半胱氨酸是原發性高血壓病人血管內皮功能障礙的獨立危險因素，臨床上應對這些危險因素進行早期干預，以達到預防和減緩原發性高血壓病人動脈粥樣硬化發生發展的目的。

關鍵詞：原發性高血壓；血管內皮功能；影響因素；相關分析；心血管危險因素

血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化最早期的病理生理改變，在動脈粥樣硬化及其并發癥的發生發展中占有重要地位[1]。研究表明血管內皮功能障礙對原發性高血壓(EH)病人未來心血管事件的發生具有一定的預測價值，通過干預手段改善血管內皮功能可以降低EH病人未來心血管風險[2]。肱動脈內皮依賴性血管舒張(FMD)是目前評估血管內皮功能的主要手段，被列入多國指南[3]。許多心血管危險因素及代謝因素是動脈粥樣硬化的危險因素，然其致動脈粥樣硬化的機制是否與血管內皮功能障礙有關尚不明確。本研究基于FMD檢測技術探討幾種心血管危險因素及代謝因素與EH病人血管內皮功能障礙的關系，對明確各種因素在EH病人血管內皮損傷中的作用及預測EH病人未來心血管風險有重要意義。

1資料與方法

1.1研究對象2014年8月—2015年10月在我院高血壓病房住院的EH病人496例，男285例，女211例，年齡56歲±12歲。高血壓診斷符合2010年《中國高血壓防治指南》中的標準。排除繼發性高血壓、急性心肌梗死、惡性心律失常、嚴重心力衰竭、急性腦血管疾病、終末期腎病及惡性腫瘤病人。

1.2研究方法

1.2.1肱動脈血流介導的血管舒張(flow mediated dilation，FMD)檢測儀器：內皮功能檢測儀UNEX EF38G，病人空腹8 h～12 h，取仰臥位，選擇右上臂肱動脈為受檢動脈，在肘上2 cm～10 cm用H型高分辨率超聲探頭掃描肱動脈縱切面，同步監測肢體導聯心電圖，在舒張末期即心電圖R波定點處測量血管前后壁內膜之間的距離，記錄基礎肱動脈直徑D0。將加壓袖帶縛于右前臂中段，充氣加壓至高于收縮壓50 mmHg阻斷血流，5 min后放氣，在肘上同一部位記錄反應性充血后最大血管直徑D1，計算直徑變化百分比△D% =(D1-D0)/D0×100%，即FMD。

1.2.2心血管危險因素和代謝因素①個人史及既往史：通過病史詢問獲得病人年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓病史及既往服用降壓藥物情況。②生化指標：空腹12 h，抽取肘靜脈血，采用全自動生化檢測儀測定空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白E(ApoE)、脂蛋白a(Lp-a)、磷脂(PLIP)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、纖維蛋白原(FIB)及超敏C反應蛋白(hsCRP)水平，以上指標檢測均在山西醫科大學第一醫院檢驗科完成，質控符合國家標準。

2結果

2.1單因素方差分析結果隨著FMD降低，吸煙率、年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、LDL-C、Hcy、hsCRP、FIB逐漸增大，既往患高血壓病的比例和服用降壓藥物的比例逐漸增大，HDL-C逐漸降低，不同FMD組間比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.001)。詳見表1。

表1　不同FMD水平病人一般資料及生化指標的比較

2.2直線相關分析結果FMD與年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、ApoB、Lp-a、PLIP、UA、Hcy、hsCRP、FIB負相關(P<0.05)，與HDL-C、ApoA正相關(P<0.05)。詳見表2。

表2　FMD與不同因素的直線相關性分析

2.3多因素分析結果以FMD為應變量，單因素分析有意義的因素為自變量行多重線性回歸分析，采用逐步法篩選變量。結果提示吸煙、收縮壓、年齡、總膽固醇、LDL-C、hsCRP、空腹血糖、Hcy與FMD存在獨立相關性(P<0.05)。詳見表3。

表3　FMD與相關因素的多重線性逐步回歸分析

3討論

過去一直認為血管內皮僅僅是血液與組織之間的一個物理屏障，只具有分割血液和組織及半透膜屏障功能。但近年隨著Furchgott等[4]對血管內皮功能障礙病理生理機制的研究發現，血管內皮具有參與血管形成、調節血管舒張、抗凝促纖溶、參與炎性反應、調節血小板聚集、調節脂質沉積等作用，血管內皮損傷時血液中活性物質發生改變、血管收縮、血小板及白細胞聚集黏附、脂質沉積、血管平滑肌增生、血管重塑，最終導致動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生，因此血管內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化最早期的病理生理改變。高血壓、高血脂、糖尿病、高同型半胱氨酸是動脈粥樣硬化的危險因素，然其致動脈粥樣硬化的機制尚不明確，相關研究發現傳統心血管危險因素與血管內皮功能障礙密切相關。本研究探討幾種心血管危險因素及代謝因素與高血壓病人FMD的關系，以明確各種危險因素在高血壓病人血管內皮損傷中的作用。

3.1年齡、性別、吸煙、飲酒等人口學因素與FMD的關系一項探索中國人FMD危險因素的橫斷面研究發現吸煙、年齡、性別、體重指數是FMD的獨立影響因素[5]，一項前瞻性隨機雙盲對照實驗發現戒煙可以帶來長久的FMD改善，降低未來心血管風險[6]。本研究篩選出年齡、吸煙與FMD具有獨立相關性，與上述研究結果一致，表明年齡與吸煙是血管內皮功能障礙的獨立危險因素；體重指數、性別、飲酒與FMD無相關性，考慮可能與研究人群納入的標準不同有關。

3.2高血壓與FMD的關系高血壓是一種常見的心血管疾病，也是致動脈粥樣硬化的主要危險因素之一，嚴重威脅著人類的健康。Oscar等[7]研究發現隨著血壓升高，血流對血管的切應力增加，可直接損傷血管內皮，同時長期高血管張力又可誘導血管內皮分泌內皮素(ET)，ET是血管內最強的縮血管物質，可使血管收縮，血壓進一步升高，形成惡性循環。本研究發現隨FMD降低，收縮壓、舒張壓逐漸升高，組間差異有統計學意義(P<0.05)，FMD與收縮壓、舒張壓呈負相關，與收縮壓獨立相關，這與Maruhashi等[8]的研究結果是一致，表明收縮壓升高是血管內皮損傷的獨立危險因素，血管內皮功能障礙是高血壓促進動脈粥樣硬化發生發展的病理生理機制之一。

3.3血糖與FMD的關系在糖尿病病人中高血糖、胰島素抵抗、氧化應激及慢性炎癥等多種機制共同作用于血管，可引起全身血管粥樣硬化性改變，誘發大血管及微血管并發癥。近年發現，血管內皮功能障礙在糖尿病前期就已存在，隨著血糖升高，血管內皮功能受損逐漸加重[9]。Seon等[10]研究發現新發糖尿病病人10年心血管風險增加，FMD與10年心血管風險呈負相關，表明血糖升高可損傷血管內皮，增加未來心血管風險。本研究發現血糖隨FMD降低而升高，FMD與血糖負相關，血糖與FMD存在獨立相關性，這與先前的研究結果是一致的，考慮在EH病人中，血糖仍是血管內皮功能障礙的獨立危險因素，提示在高血壓病人治療過程中，降壓的同時仍要嚴格控制血糖。

3.4各脂質成分與FMD的關系長久以來脂質代謝異常被公認為動脈硬化及斑塊形成的重要危險因素，然而在動脈粥樣硬化早期，血管內皮功能障礙與脂質異常及各脂質成分的關系目前仍不明確。本研究利用直線相關分析顯示，FMD與總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、Apob、Lp-a、PLIP負相關，與HDL-C、ApoA正相關，行多重線性逐步回歸分析后發現僅TC、LDL-C與FMD存在獨立相關性。這與Corrado等[11]研究結果一致。其可能機制[12]LDL-C是沉積在血管內膜下的主要脂質成分，經氧化形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL可顯著增加氧自由基的蓄積，促進氧化應激，直接損傷血管內皮；ox-LDL可誘導核轉錄因子κB(NF-κB)基因表達，激活NF-κB傳導通路，該通路在炎癥反應中起著重要作用，能夠誘導許多炎癥介質如炎性趨化因子、黏附因子的基因表達，參與單核巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞向損傷血管的黏附；ox-LDL還可抑制內皮祖細胞增殖和遷移，內皮祖細胞作為血管內皮細胞的前體細胞，能夠參與內皮的再生及血管的修復。ApoB由肝臟合成，是LDL-C的主要運載蛋白，本研究中ApoB最終未能進入多因素回歸方程，可能是其對動脈粥樣硬化的作用受到LDL-C掩蓋的緣故。ApoA是HDL-C的主要運載蛋白，HDL-C可將膽固醇酯運送到肝臟分解，抑制細胞攝入低密度脂蛋白，具有血管保護作用，本研究中HDL-C、ApoA與FMD呈正相關，但無獨立相關性，考慮其在動脈粥樣硬化早期對血管的保護作用較小。近年Lp-a逐漸受到研究者的關注，它也是一種富含膽固醇酯的脂蛋白，與LDL-C結構相似，易于在血管表面沉積，并且可競爭纖溶酶原結合位點抑制纖溶酶原激活，促進血栓形成[13]。Jouni等[14]發現Lp-a是血管內皮功能障礙的獨立危險因素。本研究中Lp-a與FMD呈負相關，但無獨立相關性。血脂異常及各血脂成分與血管內皮功能障礙的關系尚需要更多的研究來進一步明確。

3.5同型半胱氨酸與FMD的關系近年來Hcy與心血管疾病的關系成為眾人研究的熱點，Hcy是動脈粥樣硬化的危險因素也逐漸得到大家認同，然其機制尚不十分明確。Steed等[15]研究發現高同型半胱氨酸血癥可誘導血漿過氧化物增多，非對稱性二甲基精氨酸(NG-ADMA)增多，進而抑制一氧化氮合酶(NOS)活性，滅活NO，使血管內NO減少，ET濃度升高，導致血管舒張功能障礙，機體被削弱的抗氧化作用可致血管壁彈性纖維斷裂，膠原纖維增生，血管中膜增厚，血管重構，動脈粥樣硬化形成。高Hcy增加高血壓風險，可與高血壓協同促進動脈粥樣硬化的發生發展[16]。本研究結果表明，Hcy是血管內皮功能障礙的獨立危險因素。考慮血管內皮功能障礙可能是同型半胱氨酸致動脈粥樣硬化的一種機制。

3.6超敏C反應蛋白與FMD的關系近年來，隨著動脈粥樣硬化炎癥學說的確立，對炎癥因子致動脈粥樣硬化的機制研究成為熱點。CRP是由肝臟合成的一種非特異性急性時相反應蛋白，是最敏感的炎癥因子。研究發現CRP可以促進機體氧化應激反應，上調血管緊張素受體的表達，直接損傷血管內皮，可降低NOS活性，減少NO生成，顯著抑制骨髓內皮祖細胞增生及遷移，抑制損傷的內皮再生及血管修復。損傷的血管內皮分泌功能障礙，又可加重機體的炎癥反應，形成惡性循環，最終導致動脈粥樣硬化[17-18]。采用超敏感檢測技術檢測hsCRP，能準確檢測出低濃度C反應蛋白，提高了檢測的靈敏度，hsCRP是提示低水平炎癥狀態的靈敏指標。本研究結果表明，hs-CRP是血管內皮功能障礙的獨立危險因素，支持動脈粥樣硬化炎癥學說的觀點。

3.7纖維蛋白原及尿酸與FMD的關系研究發現FIB具有促炎作用，更是血小板活化聚集的輔助因子，血漿凝固的主要底物，可促進血管平滑肌增生遷移，在動脈粥樣硬化及斑塊形成中發揮著重要作用，是心血管疾病的重要危險因素[19]。然而FIB與動脈粥樣硬化早期血管內皮功能障礙的關系尚不明確。Liang等[20]認為UA可通過參與體內炎癥、促進氧化應激、形成尿酸結晶、上調NF-κB信號傳導通路致血管內皮功能障礙，其致動脈粥樣硬化的機制與此有關。在本研究中FIB、UA與FMD負相關，但除外其他因素的混雜作用后，與FMD不存在獨立相關性。這與同一項對進行健康檢查的2 511名中國人的橫斷面研究結果是一致的[7]，不能確定FIB、UA是內皮功能障礙的獨立危險因素。因此尚需要更多更嚴密的研究進一步探索FIB、UA與血管內皮功能障礙的關系及其致動脈粥樣硬化的機制。

綜上所述，本研究表明在原發性高血壓病人中，吸煙、年齡、收縮壓、總膽固醇、LDL-C、hsCRP、空腹血糖、Hcy是血管內皮功能障礙的獨立危險因素。既往高血壓病史、既往降壓藥物服用情況可影響血管內皮功能。檢測上述指標對血管內皮功能障礙有很大的警示作用，及早發現上述指標異常并進行及時干預，或許可以減少內皮損傷，改善血管內皮功能，預防和減緩動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生發展?；诒狙芯亢艽蟪潭壬蠟闄M斷面研究的性質，缺少時間連貫性，循證強度不是很強，考慮可再行隊列研究或循證等級更高的研究作進一步的危險因子和危險度預測。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-02)

中圖分類號：R544.1R255.3

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.022

文章編號：1672-1349(2016)09-0992-05

通訊作者：沈小梅，E-mail：tyshenxiaomei@163.com