重組人凝血因子Ⅶa對創傷性大出血的療效觀察

李俊英，梁宗安，董 蕓，周 平，陳友岱，章曉紅，蘇明華(.四川省醫學科學院·四川省人民醫院急救中心 EICU，四川 成都 6007；.四川大學華西醫院呼吸內科，四川 成都 6004)

重組人凝血因子Ⅶa對創傷性大出血的療效觀察

李俊英1，梁宗安2，董 蕓1，周 平1，陳友岱1，章曉紅1，蘇明華1
(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院急救中心 EICU，四川 成都 610072；2.四川大學華西醫院呼吸內科，四川 成都 610041)

目的 觀察重組人凝血因子Ⅶa(rFⅦa) 治療創傷性大出血的臨床療效。方法 將2012年9月至2015年9月收治的130例創傷性大出血患者，根據隨機數字表法分為2組各65例。對照組給予常規藥物止血治療；觀察組除給常規止血藥物外，加用rFⅦa治療，比較兩組患者用藥前及用藥后1、2、4、8、24小時凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、輸血量、多巴胺用量、多器官功能障礙綜合征發生率及病死率。結果 觀察組使用rFⅦa后1小時部分凝血活酶時間縮短；2、4、8、24小時PT、APTT降低；FIB在用藥后2、4、8小時升高，差異有統計學意義(P< 0.05)；總輸血量及多巴胺用量均較對照組減少，差異有統計學意義(P< 0.05)；多器官功能不全發生率降低、在ICU住院期間死亡人數減少。結論 在創傷導致嚴重大出血時，使用重組人凝血因子Ⅶa能加強控制出血，減少并發癥的發生，改善預后。

重組人凝血因子Ⅶa；創傷性出血；凝血酶原時間；部分凝血活酶時間；血漿纖維蛋白原

創傷性大出血在嚴重創傷或大手術后患者中較為常見。全球每年死于創傷的人數超過300萬，創傷性大出血導致的死亡占院前創傷后死亡人數的30%～56%。創傷患者早期死亡的主要原因為大出血及嚴重顱腦損傷，后期主要是感染以及多器官功能衰竭。研究證實，創傷發生后凝血因子在血液中的濃度呈下降趨勢，嚴重者會導致凝血異常，增加出血和輸血風險[1]。創傷性凝血障礙導致的出血是創傷后第一個24小時內死亡的主要原因之一，及時糾正凝血功能缺陷，對減少嚴重創傷出血具有重要意義[2]。重組人凝血因子Ⅶa(rFⅦa)作為一種重要的凝血因子制劑，通過對內外源凝血途徑共同促進和維持凝血過程[3，4]。rFⅦa在血管損傷處與組織因子結合后產生足夠的凝血酶，從而觸發凝血瀑布。由于rFⅦa能迅速啟動內外源性凝血途徑，可使局部迅速止血，為創傷性大出血的治療提供了新思路。本研究旨在探討創傷性大出血患者使用rFⅦa的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月至2015年9月四川省人民醫院急診ICU收治的創傷性大出血患者130例，其中車禍傷87例、刀傷16例、高空墜落傷12例、鈍器傷10例、手術后大出血5例，所有病例在入住ICU時估計出血量大于600 ml，且有血流動力學改變。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各65例。其中對照組男45例，女20例，年齡(35.7±9.6)歲，包括車禍傷39例，刀傷10例，高空墜落傷8例，鈍器傷4例，大手術后出血4例。觀察組男48例，女17例，年齡(40.3±10.7)歲，包括車禍傷48例，刀傷6例，高空墜落傷4例，鈍器傷5例，大手術后出血2例。兩組患者一般情況比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均采用常規治療方法進行治療：止血藥(氨甲環酸、卡絡磺鈉、注射用白眉蛇毒血凝酶、維生素K1)、積極的生命支持、控制性液體復蘇、成分輸血，并依據病情需要，進行相應的外科手術等臨床干預措施。觀察組患者在常規治療的基礎上給予rFⅦa(丹麥諾和諾德公司，商品名：諾其)，首次給藥劑量為 80 μg/kg 靜脈推注，給藥后觀察1.5小時，如未達到出血量減少，則再給予40 μg/kg。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者凝血指標(PT、APTT、FIB)、總輸注血液制品種類及總輸血量、多巴胺用量、多器官功能障礙綜合征發生率及在ICU住院期間病死率。記錄觀察組使用rFⅦa前及使用后1、2、4、8、24小時凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)，同時與未使用rFⅦa的對照組進行比較。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組獨立均數比較用重復測量數據的方差分析及t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血指標比較 兩組在大出血時均存在凝血功能異常，PT、APTT明顯延長，FIB下降。在使用rFⅦa前兩組PT、APTT、FIB比較差異無統計學意義。與對照組比較：使用rFⅦa后1小時，觀察組APTT縮短，與對照組比較，差異有統計學意義(P< 0.05)；但 PT、FIB比較差異無統計學意義。使用rFⅦa后2、4、8小時，兩組PT、APTT、FIB比較差異均有統計學意義。在用藥后24小時觀察組PT、APTT明顯下降，與對照組比較差異有統計學意義；FIB在用藥后24小時恢復正常，差異無統計學意義。與使用rFⅦa前比較：PT在用藥后4、8、24小時下降，差異有統計學意義；APTT在用藥后2、4、8小時下降，差異有統計學意義；FIB在用藥后所有時間點均有升高，差異有統計學意義。見表1。

與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與用藥前比較，#P<0.05，##P< 0.01

2.2 輸血量、多巴胺用量及預后比較 觀察組共14例發生多器官功能衰竭，其中10例死亡；對照組20例發生多器官功能衰竭，15例死亡。多器官功能衰竭主要是并發循環衰竭、腎功能衰竭、中樞神經系統及胃腸道功能衰竭。觀察組紅細胞懸液、血漿及多巴胺用量均較對照組減少(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組患者輸血、多巴胺用量及預后情況比較

3 討論

重癥監護室常遇到各種創傷性出血，嚴重的創傷性大出血往往會并發失血性休克、凝血功能異常、多器官功能障礙或衰竭。在搶救治療時，除了盡快行損傷控制性手術外，主要治療措施是控制性液體復蘇、血液制品輸入及止血藥物。由于常規止血藥物的止血過程較緩慢且療效欠佳，導致對血液制品需求量增大，但目前血液制品資源緊缺，難以充分滿足臨床需求，且大量輸注血液制品有較多急性及慢性并發癥。嚴重創傷大出血由于失血性休克、血液稀釋、低溫、酸中毒、凝血因子缺乏、纖溶激活等又會導致嚴重的凝血功能障礙，而凝血功能障礙又加重了出血風險[5]。凝血病、低體溫、酸中毒組成創傷患者的致死性三聯征[6～8]。因此及時補充重要的凝血因子對挽救患者生命極其重要。

既往研究證實人凝血因子Ⅶ(hFⅦ)是肝臟合成的一種維生素K依賴性、具有絲氨酸蛋白水解酶作用的酶原，是參與血液凝血級聯反應的重要蛋白之一，半衰期2.5小時。天然hFⅦ在血漿中含量很低，難以規模化制備，還存在傳播疾病等安全隱患。重組人凝血因子Ⅶa1999年由美國FDA批準上市，2002年在中國獲得臨床批準。注射rFⅦa后，啟動凝血瀑布階段，血漿高水平的rFⅦa克服了hFⅦ的干擾，使組織因子與rFⅦa飽和，產生足夠的活化血小板，另外rFⅦa不與休眠狀態的血小板結合，只有在發生損傷，組織因子暴露并且血小板被活化后才能發揮凝血作用[9，10]。重組人凝血因子Ⅶa已被廣泛應用于有因子Ⅶ或Ⅸ抑制物的血友病患者的止血，也常用于其他凝血酶生成障礙性出血性疾病及腦出血患者，有報道rFⅦa可用于心臟手術及婦科手術后出血及創傷性出血[11～14]。

本研究結果顯示：創傷導致的大出血時，均出現凝血功能異常。本文觀察組使用 rFⅦa治療后1 h較之對照組APTT有統計學差異的縮短，凝血功能開始出現好轉；2 h后APTT及PT均縮短、FIB增加，三項凝血功能指標均好轉，與對照組比較差異有統計學意義；觀察組使用rFⅦa 治療后總輸血量及多巴胺用量均較對照組減少，差異亦有統計學意義；觀察組多器官功能不全、病死率均較對照組降低。提示使用重組人凝血因子Ⅶa能顯著改善凝血功能，改善預后。

綜上所述，創傷性大出血時積極使用基因重組人凝血因子Ⅶa，能改善患者凝血功能、減少血液制品輸入、減少多器官功能不全的發生，能最大限度地挽救患者的生命?；蛑亟M人凝血因子Ⅶa 是一個高效止血藥，但高昂的費用往往限制了其臨床應用，往往成為難治性大出血的最后一個補救措施，所以在危及生命的大出血時可考慮早期應用，以期盡早改善凝血功能，進而改善患者預后。

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梁宗安

R605.972

A

1672-6170(2016)06-0045-03

2016-04-23；

2016-07-21)