益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的系統評價*

王鳳　徐華英　杜文婷　章怡祎　張娜　劉萍（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海　200032）

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益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的系統評價*

王鳳徐華英杜文婷章怡祎張娜劉萍△
（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海200032）

【摘要】目的評價益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的療效。方法全面搜集有關益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的隨機對照試驗，篩選合格研究，應用Jadad評分法進行質量評價，運用Meta分析方法統計比較相關數據。結果6項研究被納入6種藥物的系統評價；Jadad評分結果顯示1篇文章得3分，屬高質量文獻，其余為1分，屬低質量文獻；6項研究分別采用臨床總有效率、中醫臨床癥狀改善、室性早搏療效有效率和室性早搏數量變化中的兩項或1項指標進行了療效比較；Meta分析結果顯示茱萸顆粒、扶正和脈飲、生脈四物湯、生脈寧心湯、通脈養心丸、安神伏脈湯對快速性室性早搏氣陰兩虛證的中醫臨床癥狀改善、早搏數量減少等方面均有效。結論益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證有一定的療效，而由于納入研究的各方藥缺乏足夠的臨床試驗，故無法進一步篩選比較茱萸顆粒、扶正和脈飲、生脈四物湯、生脈寧心湯、通脈養心丸、安神伏脈湯療效的優劣。要進一步驗證益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的療效，尚需進行設計合理、執行嚴格、多中心大樣本的隨機對照試驗。

【關鍵詞】氣陰兩虛證快速性室性早搏益氣養陰系統評價

快速性心律失常是由于心臟的起搏傳導系統發生功能性或器質性病變，使正常的傳導受到影響所致。其起因多端，機制復雜。臨床對于心律失常的治療包括手術和藥物治療，手術治療措施主要有心律轉復除顫器、心臟再同步治療、射頻導管消融等，但因為技術要求高、費用昂貴、誤放電、術后并發癥等問題而未被廣泛接受。藥物治療主要有4類，但有不同程度的致心律失常、惡化心功能和其他副作用，限制了其臨床長期安全使用，而且所有抗心律失常藥都不是針對病因治療。所以開發和客觀評價有效而副作用小的新藥是解決矛盾的有效途徑。

近年來，中醫藥治療室性早搏的報道很多，效果較好，不良反應相對少，為室性早搏治療提供了新的思路，但是其理法方藥多為散在的研究，缺乏循證醫學和臨床流調學研究方法的使用和檢驗，所以使得質量參差不齊。本研究通過檢索閱讀大量文獻，采用Meta分析方法系統評價益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏的有效性及安全性，旨在遵照循證醫學的方法為臨床診療疾病提供有力的證據。

1　資料與方法

1.1文獻入選標準以現有益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克治療快速性室性早搏氣陰兩虛證療效比較的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏和盲法為研究資料來源。以符合室性早搏診斷標準［1］的受試者為觀察對象。以診斷是快速性室性早搏氣陰兩虛證，治療組服用益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克，對照組服用倍他樂克為干預措施。剔除標準:1）未設對照組的文獻；2）治療組干預措施除益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克外，還施行了對照組未使用的其他治療方法；3）文獻試驗設計不嚴謹（如診斷及療效判定標準交代不清、樣本資料收集不全等）；4）個案報道、經驗總結、理論探討、綜述、摘要、實驗研究等研究類型文獻；5）反復發表的論文或出現重復數據的文獻；6）統計方法使用不當。

1.2療效標準參考《心血管系統藥物臨床研究指導原則》［2］制定。顯效:治療后24 h動態心電圖監測室性早搏消失或減少＞90%，胸悶、心悸癥狀消失或明顯改善。有效:室性早搏減少＞50%，癥狀部分消失或改善。無效:室性早搏減少＜50%，癥狀改善不明顯或加重。中醫癥狀積分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］擬定。評價方法:計算公式采用尼莫地平法，療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床治愈:證候積分≥90%，癥狀或體征消失或基本消失。顯效:證候積分≥70%，＜90%，癥狀或體征均明顯改善。有效:證候積分≥30%，＜70%，癥狀或體征有好轉。無效:證候積分＜30%，癥狀或體征無明顯改善。

1.3檢索策略檢索詞為“益氣養陰方（Yi Qi Yang Yin Fang），氣陰兩虛（deficiency of both qi and yin），室性早搏（ventricular premature complex）、室早、室性期前收縮（ventricular premature beats）、室性過早搏動（ventricular premature contractions）、快速性心律失常（tachyarrhythmia）、倍他樂克，酒石酸美托洛爾（Metoprolol）”等。檢索Cochrane心血管組、PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數字化期刊全文數據庫（Wan-Fang Data）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBD）、全國重要會議論文文摘數據庫、中國學位論文數據庫（CDDB）。檢索時限為建庫至2015年9月。同時，參閱已查閱文章所附參考文獻查漏補缺；如試驗報告不詳或資料缺乏，通過郵件、電話與作者進行聯系獲取，以最大限度增加納入的文獻資料。

1.4質量評價由2名資深評價員根據下述方法和標準經過討論，達成一致性意見。根據Jadad質量計分法，RCT總分為1～5分，3分以上為高質量的文獻，1～2分為低質量的文獻，隨機為1～2分（2分=描述正確的隨機方法；1分=作者敘述為隨機），盲法評分為0～2分（2分=患者和實驗者盲法，且描述其方法；1分=作者敘述為盲法；0分=非盲法），是否描述失訪及失訪的原因記為0～1分。同時根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT研究進行評估，方法如下:1）隨機分配方案的產生；2）分配方案的隱藏；3）對患者和醫生實施盲法；4）結果數據不完整；5）有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療（ITT）分析；6）選擇性的結果報告；7）其他偏倚來源。偏倚風險評估:“Low risk”表示低偏倚風險，“High risk”表示高偏倚風險，“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.5資料提取包括研究的一般信息，如第1作者及發表年度；樣本的入選標準和樣本量；室性早搏診斷標準與分組的方法及臨床資料收集方法；研究對象診斷類型和療效判定方法；結局指標中連續性指標的均數和標準差，二分類指標的百分比等。

1.6統計學處理采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，驗證所得結果。計量資料采用加權均數差，計數資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區間（CI）表示，采用卡方檢驗進行各研究間的異質性檢驗，當試驗結果存在同質性時（P > 0.05）采用固定效應模型做Meta分析，反之用隨機效應模型表示。

2　結果

2.1入選文獻資料按照檢索策略，共檢索文獻3661篇，通過文章的題目和摘要，按照納入排除標準，篩選出相關文獻14篇，經過通讀全文，其中6篇因屬于非快速型室性早搏患者，或者用藥與本系統評價不符被排除，2篇因沒有對照組被排除，符合條件的有6篇益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏氣陰兩虛證的隨機對照研究納入評價，益氣養陰方藥包括茱萸顆粒、扶正和脈飲、生脈四物湯、生脈寧心湯、通脈養心丸、安神伏脈湯［4-9］。6項均為國內學者所做，共納入406例快速性室性早搏患者（試驗組203例，對照組203例），最近研究發表于2010年。提到快速性室性早搏診斷標準有4篇［5-8］，1篇［5］是參照黃宛主編《臨床心電圖學》（第5版），2篇［6，8］參照人民衛生出版社《實用內科學》（第13版）擬定。1篇［7］參考陳灝珠《實用內科學》室性早搏診斷標準。剩下2篇［4，9］為根據相關文獻制定的標準。提到中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的有5篇［4，6-9］，有1篇［5］是根據《胸痹心悸（冠心病心律失常）急癥診療規范》的有關內容擬定。有較完整的診斷、納入、排除標準的文獻有5篇［4-7，9］，明確的脫落或終止標準［4-6］的有3篇。

2.2文獻質量評價見表1。通過對文獻分析發現，其中高質量文獻1篇［4］3分，其余文獻報道質量較低，對試驗設計和方法學方面很少報道，影響對納入研究質量的判斷。納入的研究均有“隨機”字樣，只有1項研究采用隨機數字表法［4］，其余都沒有描述，經核實，絕大部分也是依據入院先后順序分組，沒有事先產生隨機序列。所有納入研究均未提及分配隱藏。納入的6項研究中，沒有1項提到雙盲。沒有1項設隨訪期。經Jadad質量評分，高質量文獻有1篇［4］，其余均為低質量文獻。

表1　4項研究文獻概況和Jadad質量評分

2.3療效評價比較見表2。3項納入試驗［4，8-9］以總有效率為判斷指標，根據用藥種類不同分別作Meta分析，3組研究間具有同質性（異質性檢驗P = 0.77，I2＝0%），選用固定效應模型，RR（fixed）=1.13，95%CI ［1.17，1.36］。

表2　快速性室性早搏臨床療效比較Meta分析

2.4中醫癥狀療效評價見表3。有2項研究［6，9］有中醫癥狀改善結果，以總有效率為判斷指標，根據用藥種類不同分別作Meta分析，2組研究間具有同質性（P = 0.85，I2＝0%），選用固定效應模型，RR（fixed）=1.16，95%CI［1.01，1.34］。

表3　快速性室性早搏中醫癥狀療效比較Meta分析

2.5室性早搏有效率評價見表4。有3項研究［5-7］是室性早搏有效率，以總有效率為判斷指標，根據用藥種類不同分別作Meta分析，如各組研究間具有同質性屬小概率事件（P＜0.0001，I2＝91%），選用隨機效應模型進行Meta分析，RR（random）=1.82，95%CI［0.81，4.10］。

2.6室性早搏數量變化評價見表5。有3項研究［4-6］有室性早搏數量變化，根據用藥種類不同分別作Meta分析，如各組研究間具有同質性屬小概率事件（P＜0.00001，I2＝94%），選用隨機效應模型進行Meta分析，WMD（random）=-297.22，95%CI［-559.76，-34］。

表4　快速性室性早搏有效率療效比較Meta分析

表5　快速性室性早搏數量變化療效比較Meta分析

2.7其他結局指標有1項研究［7］對ST-T及QTd和心率變異性進行分析得出，扶正和脈飲可以明顯改善患者心肌缺血，顯著減少患者QTd增加情況，改善患者心率變異性時域指標，有效調節脂質代謝，延緩動脈粥樣硬化的進展，效果明顯。

2.8不良反應及安全性指標有3項研究［6-8］在治療室性早搏的試驗過程中，觀察兩組治療前后安全性指標血、尿、糞常規及肝腎功能檢查均在正常范圍，兩組均未見明顯不良反應。

3　討論

3.1療效分析臨床療效評價:有3項研究［4，8-9］進行評價，治療組105例，對照組94例，Meta分析結果顯示RR（fixed）=1.13，95%CI為1.17，1.36。對總體效應進行假設檢驗得Z值為2.42，P=0.02，故在α= 0.05水準時，P＜0.05，說明兩組差異有統計學意義，即益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克治療快速性室性早搏的臨床療效優于倍他樂克組。中醫癥狀療效評價:有2項研究［6，9］進行評價，治療組56例，對照組48例，Meta分析結果顯示RR（fixed）=1.16，95%CI是1.01，1.34。對總體效應進行假設檢驗得Z值為2.08，P=0.04，故在α= 0.05水準時，P＜0.05，說明兩組差異有統計學意義，即益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克對快速性室性早搏的中醫癥狀改善效果優于倍他樂克組。室性早搏有效率: 有3項研究［5-7］治療組71例，對照組44例，Meta分析結果顯示RR（random）=1.82，95%CI為0.81，4.10。對總體效應進行假設檢驗得Z值為1.45，P=0.15，故在α=0.05水準時，P＞0.05，說明兩組差異無統計學意義，即不能認為益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克對快速性室性早搏的有效率高于倍他樂克組。室性早搏數量變化:有3項研究［4-6］有變化，治療組80例，對照組78例，Meta分析結果顯示WMD（random）=-297.22，95% CI為-559.76，-34。對總體效應進行假設檢驗得Z值為2.22，P=0.03，故在α=0.05水準時，P＜0.05，說明兩組差異有統計學意義，即益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克對快速性室性早搏的數量減少效果優于倍他樂克組。

本研究結果提示益氣養陰不同方藥聯合倍他樂克，可以緩解快速性室性早搏的臨床癥狀，改善中醫癥狀，減少室性早搏的數量，未見不良反應，說明兩藥聯合，療效確切，具有一定臨床推廣價值。而由于納入研究的各方藥缺乏足夠的臨床試驗，故無法進一步篩選比較茱萸顆粒、扶正和脈飲、生脈四物湯、生脈寧心湯、通脈養心丸、安神伏脈湯6種方藥療效的優劣。

3.2用藥概況本評價納入研究的治療藥物包括:茱萸顆粒（山茱萸、苦參、絞股藍、昆布、丹參）、扶正和脈飲（生地黃、麥冬、黨參、炙甘草、靈芝片、五味子、阿膠、仙鶴草、桂枝、白芍、生龍骨、生牡蠣、遠志、茯苓、丹參、青蒿、膽星、生姜、大棗）、生脈四物湯（黨參、麥冬、五味子、當歸、川芎、白芍、熟地黃）、生脈寧心湯（黨參、麥冬、五味子、百合、茯神、酸棗仁、淮小麥、炙甘草）、通脈養心丸（地黃、雞血藤、制何首烏、阿膠、麥冬、龜甲、黨參、桂枝、大棗、五味子、甘草）、安神伏脈湯（熟地、黃芪、太子參、當歸、丹參、玄參、白芍、琥珀、炙甘草、酸棗仁）。根據藥物組成和中醫理論，所有的干預措施均是益氣養陰為主，具有相類似的藥物效果，可認為是同一類別的中醫治療。

3.3可能偏倚本系統評價納入的6個研究普遍存在方法學質量問題，特別是在隨機化的實施過程和盲法的使用方面。納入的研究均有“隨機”字樣，但絕大部分僅按照入組順序來分配研究對象，事先沒有產生隨機序列，更沒有研究提到分配隱藏。6項研究中有較完整的診斷、納入、排除標準的文獻有5篇［4-8］，可能導致納入患者的基線不等，帶來選擇性偏倚。沒有1項研究報道有“盲法”字樣。納入的所有研究將心律失常癥狀療效和動態心電圖改善作為主要療效判斷指標，且判定標準存在一定的差異，主觀性強。沒有1項研究提到有病例失訪，可能存在失訪偏倚的情況，且報道的研究多為陽性結果，存在發表偏倚。

3.4其他因素臨床研究的質量問題出在方案設計、執行、統計等多方面。以后的研究要注意以下幾點:1）認真設計，嚴格執行，要有臨床醫生、科研專家、統計學家和生理學家等的共同參與，層層把關。2）對于脫失情況進一步詳細記錄，分析原因，給出處理措施，并且進行足夠時間的隨訪，以便于遠期效應的觀察和分析對預后的影響。3）對于今后的臨床隨機對照研究應擴大樣本量，應用嚴格明確的隨機方法、分配隱藏、雙盲、陽性藥或安慰劑對照的研究設計。4）制定并采用統一的療效判定標準，采用統一的計量單位，陰性結果也要進行總結發表。5）通過心臟電生理等多種現代實驗技術開展深入的作用機制和藥效物質基礎研究。這些迫在眉睫，因為本研究在查閱文獻時發現低質量文獻占95%以上（檢出3661篇，僅6篇入選），低質量重復研究不僅是資源浪費，還會掩蓋真實有意義的結論。所以需要進一步提高臨床文章質量，解決之道是參照Cochrane手冊（http://www.cochrane.org）、Jadad評分標準和CONSORT聲明（http://www.consort-statement.org）開展臨床研究［10-11］。因此，要進一步驗證益氣養陰不同方藥治療快速性室性早搏的療效，還需實施合理設計、嚴格執行、多中心大樣本的高質量研究加以驗證。

參考文獻

［1］陳灝珠.實用內科學［M］.13版.北京:人民衛生出版社，2009: 1397-1400.

［2］中華心血管病雜志編委會心血管藥物對策專題組.心血管藥物臨床試驗評價方法的建議［J］.中華心血管病雜志，1998，26（6）:405-413.

［3］中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:67.

［4］吳宗霖.“茱萸顆粒”方辨證論治室性早博臨床療效的研究［D］.南京:南京中醫藥大學，2012.

［5］劉芳.扶正和脈飲治療老年冠心病室性過早搏動的臨床研究［D］.濟南:山東中醫藥大學，2012.

［6］張林芳.生脈散合四物湯治療氣陰兩虛兼血虛型頻發早搏的研究［D］.廣州:廣州中醫藥大學，2013.

［7］李磊.生脈寧心湯聯合美托洛爾治療氣陰兩虛型室性早搏臨床觀察［J］.中醫藥臨床雜志，2015，27（5）:669-671.

［8］谷新榮.通脈養心丸治療氣陰兩虛血瘀型冠心病室性早搏的療效評價［J］.中醫臨床雜志，2015，7（7）:106.

［9］劉宜峰，王勉.自擬安神伏脈湯治療老年冠心病室性早搏療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2010，19（19）:2384-2385.

［10］Moher D，Hopewell S，Schulz KF，et al.CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials［J］.BMJ，2010，340:c869.

［11］Schulz KF，Altman DG，Moher D，et al.CONSORT 2010 Statement:updated guidelines for reporting parallel group randomised trials［J］.Trials，2010，11:32.

·薪火傳承·

·研究報告·

Systematic Review of Different Formulas for Reinforcing Qi and Nourishing Yin on Treating Tachyarrhythmia with Deficiency of Both Qi and Yin Syndrome

WANG Feng，XU Huaying，DU Wenting，et al.Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai 200032，China.

【Abstract】Objective: To evaluate different formulas for reinforcing qi and nourishing yin（or Yi Qi Yang Yin Fang YQYYF）on treating tachyarrhythmia with deficiency of both qi and yin syndrome.Methods: Randomized controlled trials（RCTs）of YQYY in treating tachyarrhythmia were collected.Inclusion/exclusion，data extraction and validity assessment were carried out independently.Jadad scale was used to make quality evaluation.Related data were analyzed and compared with Meta-analysis.Results: Total 6 RCTs including 6 formulas were analyzed by systematic review.An article assessed by Jadad scale getting 3 points was classified to high-quality articles，and others getting 1 point was classified to low-quality articles.Total clinical curative effect and one or two indexes of clinical symptoms were selected as the standards to compare efficacy of each study.Meta -analysis showed that Zhuyu Keli，Fuzheng Hemai Yin，Shengmai Siwu Tang，Shengmai Ningxin Tang，Tongmai Yangxin Wan and Anshen Fumai Tang were effective on treating tachyarrhythmia and improving clinical symptoms.Conclusion: YQYY is effective on treating tachyarrhythmia with deficiency of both qi and yin syndrome.But the effects of Zhuyu Keli，Fuzheng Hemai Yin，Shengmai Siwu Tang，Shengmai Ningxin Tang，Tongmai Yangxin Wan and Anshen Fumai Tang can not be compared.More rationally designed and strictly executed RCTs with large samples are necessary.

【Key words】Deficiency of both qi and yin；Ventricular premature contractions；Reinforcing Qi and Nourishing Yin；Meta-analysis

中圖分類號:R541.7+3

文獻標志碼:A

文章編號:1004-745X（2016）01-0054-05

doi:10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.019

*基金項目：上海市三年行動計劃（ZY3-CCCX-3-3039）

通信作者△（電子郵箱：liuping23@sina.com）

收稿日期（2015-10-18）