丹參酮ⅡA對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的治療作用*

梁江紅　羅蕊麗　冷小飛（湖北省十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北　十堰　442000）

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丹參酮ⅡA對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的治療作用*

梁江紅羅蕊麗△冷小飛
（湖北省十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北十堰442000）

【摘要】目的探討丹參酮ⅡA治療大鼠子宮內(nèi)膜異位癥（EM）的作用機(jī)制。方法SD大鼠72只，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組，模型組，達(dá)那唑組，丹參酮小、中、大劑量組。將大鼠自體子宮內(nèi)膜組織經(jīng)皮下移植于模型組、達(dá)那唑組及丹參酮ⅡA小、中、大劑量組右側(cè)腹部，制作大鼠EM動物模型。造模后丹參酮小、中、大劑量組用丹參酮ⅡA灌胃治療14 d，達(dá)那唑組灌達(dá)那唑，對照組及模型組灌等體積0.9%氯化鈉注射液。測定大鼠尾靜脈血清雌二醇（E2）、白介素-2（IL-2），免疫組織化學(xué)法檢測子宮內(nèi)膜組織雌激素受體（ERα）及細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）表達(dá)量。采用ELISA法測定大鼠子宮內(nèi)膜組織VEGF蛋白及VEGF mRNA，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、HIF-1α mRNA等表達(dá)量。結(jié)果與模型組比較，丹參酮ⅡA中、大劑量組血清IL-2、E2均降低，異位子宮內(nèi)膜組織ERα、PCNA、VEGF蛋白及VEGF mRNA表達(dá)量表達(dá)均下調(diào)（P＜0.05）。結(jié)論丹參酮ⅡA抑制大鼠子宮異位內(nèi)膜生長的作用機(jī)制可能與其祛瘀、活血調(diào)經(jīng)的藥性及下調(diào)異位子宮內(nèi)膜組織上VEGF蛋白及VEGF mRNA表達(dá)，抑制移植的子宮內(nèi)膜組織血管新生，降低IL-2、E2分泌，減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)造成的組織纖維化增生有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】丹參酮ⅡA EM雌激素受體血管內(nèi)皮生長因子白介素-2

子宮內(nèi)膜異位癥（EM）屬中醫(yī)學(xué)“不孕”“痛經(jīng)”“癮瘕”范疇［1］，七情內(nèi)傷、氣滯血瘀、肝腎功能失調(diào)造成陰血虧虛、陰陽失調(diào)是其發(fā)病的主要誘因，因此中醫(yī)以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰補(bǔ)腎等為治療原則［2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位為雌激素依賴性疾病，雌激素在靶組織中產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的強(qiáng)弱取決于靶細(xì)胞中雌激素受體ERα的水平［3］，子宮內(nèi)膜生長時(shí)，雌激素與ERα特異性結(jié)合，激活子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)雌二醇大量分泌。而PCNA是一種核內(nèi)合成DNA所必須的酸性核蛋白，其合成、表達(dá)與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，常作為評價(jià)細(xì)胞增殖，反映細(xì)胞增殖動力學(xué)的指標(biāo)［4］。有研究表明子宮內(nèi)膜異位生長時(shí)VEGF蛋白表達(dá)上調(diào)［5］，本研究以VEGF蛋白、E2、ERα、PCNA等指標(biāo)來觀察分析丹參酮ⅡA對大鼠EM癥治療的治療作用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　材料與方法

1.1動物及分組SD大鼠72只，體質(zhì)量（180±20）g，造模前經(jīng)陰道涂片檢查篩選處于動情期大鼠72只，采用隨機(jī)數(shù)字表編號隨機(jī)分為對照組、模型組、達(dá)那唑組及丹參酮ⅡA小、中、大劑量組，每組12只。湖北醫(yī)藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供實(shí)驗(yàn)動物，實(shí)驗(yàn)動物設(shè)施使用許可證SYXK（鄂）2011-0031，實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證SCXK（鄂）2011-0008。

1.2儀器及試劑丹參酮ⅡA（上海第一生化藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格10 mg/2 mL，批號H31022558）；戊巴比妥鈉（北京化學(xué)試劑公司提供，批號061222）；VEGF蛋白、ERα、HIF-1α、PCNA試劑盒（北京博凌科為生物科技有限公司提供），提取VEGF mRNA試劑及反轉(zhuǎn)錄試劑（美國Invitrogen公司提供）；PCNA及ERα顯色劑（北京中杉金橋公司提供，產(chǎn)品編號SC-542、ZM-0123）。IL-2試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號20130507）。達(dá)那唑（上海新華聯(lián)制藥有限公司提供，批準(zhǔn)文號H20000628）。

1.3造模方法采用彭艷改良子宮內(nèi)膜皮下移植法造模［6］，造模前夜禁食不禁水，造模時(shí)按首先用體積分?jǐn)?shù)10%水醛合氯按0.3 mL/kg經(jīng)腹腔注射進(jìn)行麻醉，麻醉后仰臥位固定于大鼠手術(shù)臺。腹部碘伏消毒，于恥骨聯(lián)合上2 cm處向上腹正中切開腹腔暴露子宮。離卵巢1 cm處結(jié)扎后切下子宮，分離出大小約3 mm× 5 mm的子宮內(nèi)膜組織。將分離出的子宮內(nèi)膜組織經(jīng)皮下移植入大鼠右側(cè)腹肌與皮下筋膜層之間，4周后可得子宮內(nèi)膜異位動物模型。術(shù)后動物房溫度保持在18～25℃，濕度50%～75%，交替光照。動物分籠飼養(yǎng)，自由飲水，普通飼料喂養(yǎng)即可。

1.4給藥方法造模4周后，參照人與動物體表面積換算公式［7］，大鼠用藥劑量（mg/kg）=w（人與兔體表面積換算系數(shù)）×A（人用藥劑量）。經(jīng)以上公式計(jì)算，達(dá)那唑組大鼠用按2.5 mg/kg［5 mL/（kg·d）］達(dá)那唑灌胃；丹參酮ⅡA小、中、大分別用5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d劑量的丹參酮ⅡA灌胃；對照組及模型組灌等體積0.9%氯化鈉注射液，六組均連續(xù)灌胃14 d。

1.5檢測方法參照文獻(xiàn)［8］，于治療前后各組各取6只，取其尾靜脈血，測定大鼠尾靜脈血血清雌二醇（E2）、白介素-2（IL-2）。取血后處死大鼠，分別并取其腹腔異位子宮內(nèi)膜組織，-30℃低溫冰箱暫存待測。采用ELISA法測定大鼠子宮內(nèi)膜組織VEGF蛋白及VEGF mRNA，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、HIF-1 mRNA等表達(dá)量。免疫組織化學(xué)法檢測子宮內(nèi)膜組織雌激素受體（ERα）及細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以（±s）表示，各組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，組間差異則采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組大鼠靜脈血E2、IL-2的比較見表1。對照組大鼠靜脈血造模后及治療14 d有一定量的E2、IL-2，但無明顯變化。模型組大鼠靜脈血造模后及治療14 d E2、IL-2含量均明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在治療14 d時(shí)，達(dá)那唑組大鼠靜脈血E2、IL-2含量明顯降低，與模型組比較比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丹參酮ⅡA中、大劑量組大鼠靜脈血E2、IL-2含量降低，但仍高于對照組，與對照組及模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丹參酮ⅡA小劑量組有降低趨勢，但與模型組比較，丹參酮ⅡA中、大劑量組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織PCNA及ERα表達(dá)量的比較見表2。對照組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織在造模后及治療14 d時(shí)均有少量PCNA及ERα表達(dá)，但保持穩(wěn)定。模型組大鼠PCNA及ERα表達(dá)明顯升高，保持在極高水平，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在治療14 d時(shí)，達(dá)那唑組大鼠PCNA及ERα明顯降低，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丹參酮ⅡA中、大劑量組PCNA及ERα表達(dá)含降低，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　各組大鼠靜脈血E2、IL-2比較（±s）

表1　各組大鼠靜脈血E2、IL-2比較（±s）

與對照組治療14 d時(shí)比較，△P＜0.05；與模型組治療14 d時(shí)比較，▲P＜0.05。下同。

組　別　時(shí)間　E2（PU）　IL-2（pg/mL）對照組　造模后　15．80±1．37　0．39±0．05 （n＝6）　治療14 d　14.86±1.24　0．34±0.05模型組　造模后　47．36±4．04　1．71±0．17 （n＝6）　治療14 d　50.01±5.14△1.82±0.25△達(dá)那唑組　造模后　48．47±4．08　1．67±0．14 （n＝6）　治療14 d　20.54±2.04▲0.44±0.06▲丹參酮ⅡA小劑量組　造模后　47．39±4．17　1.69±0．16 （n＝6）　治療14 d　44.01±3.49　1.52±0.10丹參酮ⅡA中劑量組　造模后　49．70±4．16　1．71±0．14 （n＝6）　治療14 d　27．32±2.71▲0．61±0.09▲丹參酮ⅡA大劑量組　造模后　50．01±4．34　1．75±0．15 （n＝6）　治療14 d　26．79±2.32▲0．56±1.08▲

表2　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織PCNA及ERα表達(dá)量比較（±s）

表2　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織PCNA及ERα表達(dá)量比較（±s）

組別　時(shí)間　PCNA　ERα對照組　造模后　7．80±0．61　0．83±0．08 （n＝6）　治療14 d　7．71±0．56　0．79±0．07模型組　造模后　18．37±1．14　11．64±1．16 （n＝6）　治療14 d　20．30±1．94△12．58±1．37△達(dá)那唑組　造模后　17．40±1．97　12．61±1．14 （n＝6）　治療14 d　13．42±1．32▲1．25±0．22▲丹參酮ⅡA小劑量組　造模后　19．72±1．99　11．59±1．15 （n＝6）　治療14 d　20．31±2．14　10．33±0．35丹參酮ⅡA中劑量組　造模后　20．25±4．16　10．97±1．74 （n＝6）　治療14 d　16．32±2.47▲6．56±0.16▲丹參酮ⅡA大劑量組　造模后　18．38±4．16　11．89±1．21 （n＝6）　治療14 d　15．15±2.31▲　5．35±0.15▲

2.3各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織VEGF蛋白、VEGF mRNA表達(dá)的比較見表3。對照組大鼠子宮內(nèi)膜VEGF蛋白、VEGF mRNA表達(dá)在造模后及治療14 d無明顯變化（P>0.05）；模型組造模后及治療14 d后VEGF蛋白、VEGF mRNA在子宮內(nèi)膜組織表達(dá)均明顯增強(qiáng)，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在治療14 d時(shí)，達(dá)那唑組有降低，但與模型組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。丹參酮ⅡA中、大劑量組VEGF蛋白、VEGF mRNA子宮內(nèi)膜組織表達(dá)明顯下調(diào)，與對照組及模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但丹參酮ⅡA中、大劑量組組織間無明顯差異，且小劑量組有降低趨勢，但與模型組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織VEGF蛋白、VEGF mRNA表達(dá)的比較（±s）

表3　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織VEGF蛋白、VEGF mRNA表達(dá)的比較（±s）

組別　時(shí)間　VEGF蛋白（pg/mL）VEGF蛋白VEGF mRNA對照組　造模后　45．67±4．17　0.64±0.07 （n＝6）　治療14 d　43.63±4.18　0.67±0.06對照組　造模后　65．73±4．29　0.95±0.06 （n＝6）　治療14 d　64.91±6.37△　1.01±0.13△達(dá)那唑組　造模后　63．66±6．11　0.93±0.08 （n＝6）　治療14 d　61．39±5.04　0.89±0.09丹參酮ⅡA小劑量組　造模后　65．12±6．23　0.95±0.07 （n＝6）　治療14 d　59．57±4.36　0.91±0.10丹參酮ⅡA中劑量組　造模后　62．66±6．37　0.94±0.12 （n＝6）　治療14 d　51．50±4.28▲　0.70±0.8▲丹參酮ⅡA大劑量組　造模后　64．24±6．54　0.90±0.11 （n＝6）　治療14 d　50．74±4.39▲　0.71±0.09▲

2.4各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織HIF-1α、HIF-1α mRNA表達(dá)的比較見表4。在治療14 d，達(dá)那唑組無明顯變化。丹參酮ⅡA中、大劑量組表達(dá)均明顯下調(diào)，與對照組、模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織HIF-1α、HIF-1α mRNA表達(dá)的比較（±s）

表3　各組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織HIF-1α、HIF-1α mRNA表達(dá)的比較（±s）

組別　時(shí)間　HIF-1α（PU）HIF-1α VEGF mRNA對照組　造模后　2.79±0．37　0．69±0．07 （n＝6）　治療14 d　2.71±0.33　0．65±0．08對照組　造模后　7.62±0．54　1．56±0．14 （n＝6）　治療14 d　8.74±1.73△　1．47±0．22△達(dá)那唑組　造模后　8．12±0.67　1.67±0.14 （n＝6）　治療14 d　7.57±0.70　1.59±0.10丹參酮ⅡA小劑量組　造模后　7．96±0.61　1.65±0.17 （n＝6）　治療14 d　6.80±0.51　1.58±0.14丹參酮ⅡA中劑量組　造模后　7．82±0.63　1.70±0.19 （n＝6）　治療14 d　4.81±0.35▲　1.15±0.15▲丹參酮ⅡA大劑量組　造模后　8．01±0.69　1.72±0.18 （n＝6）　治療14 d　4.03±0.31▲　1.07±0.12▲

3　討論

EM是一類具有明顯侵襲性的良性腫瘤，其發(fā)病是由于具有生長功能的子宮內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng)輸卵管進(jìn)入盆腔后異位異常增殖、生長、黏附造成，孕齡階段的婦女好發(fā)［9］。EM會造成盆腔痛、盆腔炎性包塊、月經(jīng)失調(diào)、不孕等臨床癥狀，發(fā)病率10～15%，嚴(yán)重影響女性的生育及心理健康［10］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)缺乏對異位癥子宮內(nèi)膜免疫監(jiān)視和識別，子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞種植在非子宮腔被覆黏膜部位并異位癥生長［11］。丹參酮ⅡA是從中藥丹參是從唇形科植物丹參（Salvia他miltiorrhiza Bunge）的根中提取的脂溶性菲醌化合物總丹參酮，丹參酮ⅡA是其主要有效成分［12］。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載其能“破瘕除瘕”［13］。《中國武當(dāng)醫(yī)藥秘方》謂丹參性涼、味苦、歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、消癥化瘀、排膿消腫之功效，用于婦女血瘀經(jīng)閉、月經(jīng)不調(diào)、癥塊、惡露等頑疾［14］。

正常子宮內(nèi)膜存在少量的VEGF蛋白，子宮內(nèi)膜在異位種植的過程中由于組織缺氧，在HIF-1α、VEGF蛋白通路的調(diào)節(jié)下，上調(diào)VEGF蛋白的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管新生。同時(shí)，子宮內(nèi)膜的生長與E2、ERα受體密切相關(guān)。在本實(shí)驗(yàn)中，治療14 d后，丹參酮ⅡA中、大劑量組血清IL-2、E2均降低，異位子宮內(nèi)膜組織ERα、PCNA表達(dá)量、VEGF蛋白及VEGF mRNA表達(dá)均下調(diào)。有分析認(rèn)為，丹參酮ⅡA中、大劑量組大鼠PCNA及ERα在子宮內(nèi)膜表達(dá)減少的同時(shí)血清E2下降，這可能是丹參酮ⅡA通過下調(diào)HIF-1α的表達(dá)而起到顯著抑制異位癥內(nèi)膜中PCNA。由于其顯著抑制ERα受體，故減少了雌激素與之特異性結(jié)合，使血清E2合成明顯減少，進(jìn)而改善血液卵泡刺激素與血液黃體生成素水平，增強(qiáng)免疫力而達(dá)到緩解子宮疼痛與痙攣的目的［15］。丹參酮ⅡA中、大劑量組大鼠VEGF蛋白、VEGF蛋白VEGF mRNA、HIF-1α、HIF1 mRNA在子宮內(nèi)膜組織上表達(dá)均下調(diào)可能與丹參酮ⅡA先抑制HIF-1α、HIF-1 mRNA表達(dá)，使異位內(nèi)膜組織VEGF蛋白及VEGF蛋白VEGF mRNA不能與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制異位內(nèi)膜血管內(nèi)皮的分化及新生，抑制異位內(nèi)膜組織在大鼠腹腔異位生長。IL-2、IL-6是機(jī)體重要炎癥介質(zhì)，可在感染及其他無菌性炎癥時(shí)誘導(dǎo)激活T、B淋巴細(xì)胞，促使其活化及分化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞溶酶體酶的活性及T、B介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬功能［16］。本實(shí)驗(yàn)丹參酮IIA中、大劑量組大鼠在治療后IL-2明顯降低，提示丹參酮IIA通過抑制T、B淋巴細(xì)胞分化，減少炎癥細(xì)胞浸潤，降低IL-2合成與釋放，阻斷IL-2介導(dǎo)激活單核巨噬細(xì)胞活化及炎性浸潤，避免炎癥反應(yīng)造成局部組織粘連而產(chǎn)生抗組織纖維化增生［17］，抑制子宮內(nèi)膜異位生長的作用。

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Exprimental Research on TanshinoneⅡA Treating Endometriosis in Rats

LIANG Jianghong，LUO Ruili，LENG Xiaofei.Taihe Hospital Affiliated to Hubei Medical College，Hubei，Shiyan 442000，China.

【Abstract】Objective：To discuss the mechanism of TanshinoneⅡA on endometriosis in rats.Methods：72 SD rats were randomly divided into the control group，the model group，danazol group，TanshinoneⅡA groups（low，mid，high）.Endometrial tissue was transplated subcutaneouly in right abdomen in the model group，danazol group，and TanshinoneⅡA groups（low，mid，high）to make EM rat models.After modeling，TanshinoneⅡA groups took intragastric administration of TanshinoneⅡA for 14 days，while danazol group，the control group and the model group tooke the same volume of 0.9%sodium chloride injection.E2 and IL-2 in caudal vein serum of rat were determined.The expression of estrogen receptor（ER）and proliferating cell nuclear antigen（PCNA）in endometrial tissue was detected by immunohistochemistry.ELISA method was used to measure the expression levels of VEGF protein and VEGF-mRNA，hypoxia inducible factor -1 alpha（HIF-1 alpha），HIF-1 alpha mRNA in rat endometrial tissue.Results：Compared with the model group，both IL-2 and E2 in serum dropped，as well as the expression of ERα，PCNA，VEGF and VEGF-mRNA in ectopic endometrial tissue in TanshinoneⅡA groups （mid，high）（P＜0.05）.Conclusion：The mechanism of TanshinoneⅡA on inhibiting the growth of Ectopic endometrium may ralted to its drug properties in removing blood stasis and anti-inflammatory，promoting blood flow to regulate menstruation，decreasing the expression of VEGF and VEGF-mRNA in ectopic endometrial tissue，inhibition on Angiogenesis of transplanted endometrial tissue，decreasing secretion of IL-2，E2，and relieving tissue fibrosis caused by vascular endothelial inflammatory response.

【Key words】TanshinoneⅡA；EM；Estrogen receptor；Vascular endothelial growth factor；IL-2

中圖分類號：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1004-745X（2016）04-0612-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.04.014

*基金項(xiàng)目：湖北省十堰市科技局科研項(xiàng)目（ZD2013003）

通信作者△（電子郵箱：loreili@126.com）

收稿日期（2015-11-09）