哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

沈妍交，董碧蓉

(1.成都醫學院，四川 成都　610081；2.四川大學華西醫院，四川 成都　610041)

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展

沈妍交1，董碧蓉2

(1.成都醫學院，四川 成都610081；2.四川大學華西醫院，四川 成都610041)

[摘要]哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是由伴有氣道可逆癥狀日益明顯的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和伴有不完全氣流受限的支氣管哮喘構成，與單純的哮喘及COPD比較，ACOS的進展更快，急性發作更頻繁，醫療費用更高，常引起更多并發癥，近年來受到國內外學者的廣泛關注。本文對ACOS的研究現狀作一綜述。

[關鍵詞]哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；共病

優先數字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160516.1741.004.html

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是由伴有氣道可逆癥狀日益明顯的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和伴有不完全氣流受限的支氣管哮喘構成[1-2]，與單純的哮喘及COPD比較，ACOS進展更快，急性發作更頻繁，醫療費用更高，常引起更多并發癥，近年來受到國內外學者的廣泛關注。本文對ACOS的研究現狀作一綜述。

1流行病學

ACOS常好發于支氣管哮喘和COPD的患者。按年齡和性別分層研究ACOS的發病率約為10%～55%[3]。60歲以上患有嚴重哮喘的老年患者中約20%患有ACOS[4]，而約13%～55%的COPD患者滿足ACOS的診斷[5-6]。其患病率也隨年齡而增加，并在女性和吸煙患者中更為突出。DeMarco等[2]一項意大利人群流行病學調查顯示，在20～44歲、45～64歲、65～84歲年齡組患病率分別為1.6%、2.1%和4.5%。同時，在這3組年齡段，在確診為支氣管哮喘的患者中ACOS的發病率分別為16%、30%和61%，而在確診為COPD的患者中，ACOS的發病率分別為33%、27%及25%。

2定義及診斷

2.1定義ACOS的背景在COPD概念提出來之前，臨床上將慢性咳嗽、喘憋的患者分為兩類：慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是臨床癥狀和流行病學的描述，而肺氣腫是病理解剖名詞，兩者只有出現氣道不可逆阻塞時才能診斷為COPD，需積極治療；未出現氣流受限則不能診斷COPD，但需進行戒煙、對癥干預以防止其進展。同樣，大多數哮喘患者也可以出現氣流受限，但這種氣流受限多為可逆性；如果哮喘患者未進行積極治療，出現氣道重構，或者因為患者同時具有COPD高危因素，則也可能出現氣道的不可逆阻塞。慢性支氣管炎、肺氣腫、COPD、哮喘是對慢性氣道炎癥疾病的不同角度界定，四者可能存在一定的交集和重疊。成人中(40歲以上)慢阻肺更常見，但區分氣流受限是由哮喘還是慢阻肺所致則存在問題。部分慢性氣道疾病的患者同時具有哮喘和慢阻肺的特點，這類患者尚無普遍認同的術語或特征性的定義，由于診斷標準不一，這類患者約占15%～55%,這類患者急性加重更頻繁，生活質量更差，肺功能下降更快，且死亡率更高，消耗更多醫療資源。

2.3定義及診斷目前ACOS尚無明確的定義及診斷金標準，不同國家、地區及學術機構有不同的診斷標準。現將其詳細列在表1中。

表1　不同研究者或指南對ACOS的定義及診斷標準

注：GOLD——慢性阻塞性肺疾病全球倡議；FEV1——第1秒用力呼氣容積；FEV1%——第1秒用力呼氣容積占預計值百分比； ATS/ERS——美國胸科協會/歐洲呼吸病協會；GINA——全球哮喘防治倡議；DLco——一氧化碳彌散量

由此可見，ACOS普遍常見，混淆的概念，明確定義尚不成熟，只有獲得與臨床表型及作用機理相關的更多證據方可定義。在臨床工作中，對COPD的患者應詳細詢問有無哮喘病史及個人過敏史，同時注意檢查肺功能、支氣管舒張試驗、外周血或痰中嗜酸性粒細胞水平、外周血IgE和呼氣中一氧化氮水平，防止漏診和誤診。

3發病機理

ACOS的發病機理仍不清楚，但認為同哮喘和慢性阻塞性肺病有一些共同的環境因素，包括內源性和外源性因素(如空氣污染和吸煙)[17]。吸煙、過敏及年齡這些危險因素也不能被忽略，因為吸煙可以破壞小氣道黏膜屏障而導致哮喘患者氣道重塑，過敏是一種有遺傳傾向的IgE介導的對吸入性變應原的免疫反應，但年齡的增長與肺功能的下降是否有關系還存在爭議[14]。氣道高反應性(BHR)是哮喘發病的關鍵因素，在ACOS中也發揮著重要作用。此前的研究報告認為兒童期哮喘是慢性阻塞性肺疾病的危險因素[18]，最近的一項研究也表明有重癥哮喘的兒童患ACOS的風險增加[19]。隨著新的分子工具的運用，ACOS的發病機理的研究在過去的幾年中已經取得了巨大的突破。Smolonska等[10]對哮喘和慢性阻塞性肺疾病全基因組關聯分析(GWAS)，并未證明兩者之間有共同的遺傳背景。Hardin等[20]利用Meta分析指出，基因CSMD1(rs11779254、p51.57610-6)、SOX5(rs59569785、51.61610-6)和gpr65(rs6574978、p51.18610-7)與ACOS有關聯。

4臨床表型及影像學特征

ACOS的臨床表現較哮喘或慢性阻塞性肺病更為復雜。ACOS以持續性氣流受限為特征，合并哮喘和COPD特征。ACOS的特異反應率為64%，位于單純的哮喘和慢性阻塞性肺病之間，氣道炎癥的模式更類似于慢性阻塞性肺病。然而，ACOS相對于單純的慢性阻塞性肺病或哮喘，疾病進展更為迅速，急性發作更為頻繁，常好發于女性和吸煙患者[1]。另外，Kauppi等[13]認為ACOS患者的臨床特點與健康相關的生活質量(HRQoL)密切相關，其健康相關的生活質量明顯差于哮喘和慢性阻塞性肺病，且更容易引起并發癥，如糖尿病。

哮喘和COPD重疊表型包括[2]：哮喘-COPD表型、哮喘-COPD混合型、COPD-哮喘混合型、固定氣流受限型哮喘、有哮喘組分的COPD、嗜酸性粒細胞性COPD表型和高反應性 COPD表型等。

ACOS的早期階段，胸部X線或CT可能正常。由于胸部X線分辨率低，對ACOS診斷特異性不高，通常不用其作為常規放射性檢查，主要用于肺部并發癥及其他肺部疾病鑒別之用。根據胸部CT掃描，ACOS的受試者表現出更多的氣體捕獲，但是這些受試者的肺氣腫、氣道壁厚薄程度并沒有差別，與單純的COPD受試者之間也沒有差別[1]。然而，最近一項研究表明，與單純的COPD患者相比，同時患有慢性阻塞性肺病和哮喘的受試者表現出氣道壁增厚和肺氣腫減少[20]。

5肺功能特點

肺功能檢查是判斷氣流受限的主要客觀指標，ACOS患者的肺功能特點有：FEV1/FVC和FEV1%預計值下降，肺總量(TLC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)增高，支氣管舒張試驗或支氣管激發試驗陽性。這些特點與哮喘及COPD相同，但也存在與哮喘及COPD不同的肺功能特點。Fu等[21]比較了哮喘及ACOS患者的肺功能，發現ACOS患者組的FEV1%預計值明顯下降，TLC%預計值、FRC%預計值、Rv%預計值明顯增高。Chung等[22]對正常組、哮喘組、COPD組及ACOS患者組的肺功能檢查進行比較，結果顯示ACOS患者組的FEV1/FVC、FEV1%預計值和FVC%預計值均較其他組顯著下降。

6ACOS的治療

ACOS的治療策略有指南和專家共識文件，GINA指出當確定患者同時患有ACOS、慢性阻塞性肺病和哮喘時，治療應從哮喘開始：包括吸入糖皮質激素(ICS)，如氟替卡松/布地奈德(劑量取決于癥狀輕重)；如果已經在使用，也應當繼續或增加吸入長效β2受體興奮劑(LABA)，如沙美特羅、福莫特羅等，有足夠的證據支持顯著減少哮喘發作以及COPD的急性發作次數，且大多數COPD指南推薦在短效β2受體興奮劑使用無效時作為首選用藥。如果綜合評估后傾向于COPD，應適當用支氣管擴張劑對癥處理或聯合治療，不單獨使用ICS。如果要使用應注意平衡潛在獲益(如降低惡化和生活質量下降、減少哮喘死亡)和不利影響(如口咽念珠菌感染、病毒性感染和聲帶嘶啞)，以及吸煙者對激素的抵抗情況[23]。按照GINA和GOLD建議，其他治療策略還包括戒煙、適當營養、規律體力活動、肺康復、疫苗接種和治療合并癥。西班牙COPD指南推薦ICS和長效支氣管擴張劑作為治療慢性阻塞性肺病-哮喘混合表型的第一選擇，如果臨床表現嚴重，他們推薦使用“三聯療法”：一種長效毒蕈堿受體拮抗劑(LAMA加ICS加LABA)[11]。總之，ACOS的治療應達到疾病控制的短期目的，以及中長期目標(減少發作、改善肺功能以及降低死亡風險)。

7局限性及未來的研究

現有的ACOS定義及診斷標準尚未統一，ACOS仍然存在很多問題有待解決：(1)英國假說和荷蘭假說存在關于哮喘和COPD的爭論，二者是不同疾病還是同種疾病的不同表現形式? (2)在西班牙COPD指南中，將慢性阻塞性肺疾病分為不同的表型，其中一種為支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征，它們之間是否存在發病機理、臨床特點及預后等方面的差別？(3)有關病情評估和治療策略方面，ACOS患者的病情評估是按照COPD的病情評估體系(從A到D分組)，還是按照哮喘病程監測體系?治療策略是按照從A到D分組結果選擇治療方案，還是按照哮喘的3個環節5個階段進行治療?目前均尚未清楚。表型分型、發病機理和臨床藥物觀察研究都有待進一步深入。

8小結

總之，ACOS在臨床工作中不斷凸顯，尤其在老年人中，有較高的患病率，早期發現和有效的管理能夠明顯改善其肺功能，降低死亡風險。ACOS仍有許多問題尚未清楚，亟待進一步研究。

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通信作者：董碧蓉,birongdong@163.com

[中圖分類號]R563

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.029

(收稿日期：2015-12-31)