糖皮質(zhì)激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者Th1/Th2平衡失調(diào)的影響

劉領(lǐng) 李秀業(yè) 楊霽 吳文杰 熊鑫 何彥俠 薛兵

[摘要] 目的 觀察糖皮質(zhì)激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者Th1/Th2平衡失調(diào)的影響。 方法 將2015年1月1日～12月31日我院收治的82例AECOPD患者按照治療方法分為激素治療組（n=60）、非激素治療組（n=19）。比較兩組急性加重期（治療前）及緩解期（治療后）反映Th1淋巴細(xì)胞功能的血清IFN-γ及反映Th2淋巴細(xì)胞功能的血清IL-4水平。 結(jié)果 非激素治療組治療前后的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），激素治療組治療前后的IFN-γ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后的IL-4水平顯著低于治療前（P<0.05）。兩組治療前的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），激素治療組治療后的IL-4水平顯著低于非激素治療組（P<0.05）。 結(jié)論 AECOPD患者存在Th1/Th2平衡向Th2端漂移的特點(diǎn)，激素可改善這種平衡失調(diào)。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；糖皮質(zhì)激素；白細(xì)胞介素-4；干擾素-γ

[中圖分類號] R563.1+9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（b）-0037-03

Impact of glucocorticosteroid on Th1/Th2 balance disorder in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

LIU Ling LI Xiu-ye YANG Ji WU Wen-jie XIONG Xin HE Yan-xia XUE Bing

Department of Respiration，Chuiyangliu Hospital of Beijing City，Beijing 100022，China

[Abstract] Objective To observe the impact of glucocorticosteroid on Th1/Th2 balance disorder in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods 82 patients with AECOPD treated by our hospital from January 1 to December 31，2015 were divided into hormone treatment group （n=60） and non hormone treatment group （n=19） according to treatment method.Serum IFN-γ level reflecting Th1 lymphocytic function and serum IL-4 level reflecting Th2 lymphocytic function in the period of acute exacerbation （before treatment） and remission stage （after treatment） between two groups was compared respectively. Results There was no statistical difference of IFN-γ and IL-4 level before and after treatment in non hormone treatment group （P>0.05），while there was no statistical difference of IFN-γ level before and after treatment in hormone treatment group，but IL-4 level after treatment in hormone treatment group was obviously lower than that before treatment （P<0.05）.There was no statistical difference of IFN-γ and IL-4 level before treatment between two groups （P>0.05），IL-4 level after treatment in hormone treatment group was obviously lower than that that of non hormone treatment group （P<0.05）. Conclusion Patients with AECOPD have the characteristics that the balance of Th1/Th2 drifting to Th2 end and hormone can improve this balance disorder.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease；Glucocorticoid；Interleukin-4；Interferon-γ

輔助性T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2平衡失調(diào)參與了慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）氣道炎癥的形成。與支氣管哮喘Th1/Th2平衡中Th2淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)不同[1]，穩(wěn)定期COPD主要表現(xiàn)為Th1淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)[2-4]，而急性期Th1/Th2平衡存在Th2淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢的特點(diǎn)[5-6]。為了解慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者Th1/Th2平衡失調(diào)特點(diǎn)及糖皮質(zhì)激素對這種平衡失調(diào)可能的糾正作用，本研究對近期收住院的82例AECOPD患者反映Th1淋巴細(xì)胞功能的γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）及反映Th2淋巴細(xì)胞功能的白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）血清水平進(jìn)行了檢測，茲報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月1日～12月31日我院收治的82例AECOPD患者為觀察對象，全部病例均有完整的病歷資料。按照治療方法的不同分為激素治療組及非激素治療組，激素治療組共62例，2例因病情加重轉(zhuǎn)ICU治療，完成研究60例，其中男性42例，女性18例，平均年齡（69.05±16.21）歲，吸煙40例，無吸煙史或戒煙5年以上者20例。非糖皮質(zhì)激素治療組為拒絕使用激素患者，該組患者共20例，1例自動出院退出研究，完成研究19例。兩組的年齡、性別、吸煙史等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選病例診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，急性加重判斷標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽、咳痰、氣短或喘息加重，痰量增多，可伴發(fā)熱等癥狀。緩解期判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀緩解或穩(wěn)定，胸部X線無異常發(fā)現(xiàn)，血?dú)夥治稣；蚪咏?，達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并哮喘、自身免疫性疾病、腫瘤、慢性肝炎及本次住院前有激素使用史者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 激素治療組除給予吸氧、抗生素、擴(kuò)張支氣管、化痰等治療外，采用甲潑尼龍40 mg，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共5～7 d[7，9]。非激素治理組則僅行吸氧、抗生素、化痰等治療。

1.3.2 檢測方法 于入院時（即急性加重期、治療前）及出院前（即緩解期、治療后）分別采集清晨空腹肘靜脈血1次，結(jié)果分別記作急性加重期及緩解期值。標(biāo)本離心后放入Eppendorf管中，低溫保存，統(tǒng)一送檢，IL-4、IFN-γ濃度測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），操作方法嚴(yán)格按說明書進(jìn)行，結(jié)果以ng/L表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，患者治療前后均數(shù)比較采用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

非激素治療組治療前后的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），激素治療組治療前后的IFN-γ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后的IL-4水平顯著低于治療前（P<0.05）。兩組治療前的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），激素治療組治療后的IL-4水平顯著低于非激素治療組（P<0.05）（表1）。

3 討論

COPD是由中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及炎癥因子共同參與的慢性氣道炎癥性疾病，炎癥機(jī)制在COPD發(fā)病機(jī)制中占重要地位。研究表明，COPD患者氣道腔內(nèi)主要的炎癥細(xì)胞為中性粒細(xì)胞，而氣道壁主要為淋巴細(xì)胞浸潤[10-11]，T淋巴細(xì)胞尤其是Th淋巴細(xì)胞亞群對于COPD氣道炎癥的影響近年來受到越來越多的關(guān)注。受人類主要組織相容性抗原復(fù)合物MCH-Ⅱ限制的CD4+Th細(xì)胞依據(jù)表面分子結(jié)構(gòu)不同又分為Th1、Th2以及原始Th0細(xì)胞，Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-β等，其功能主要與吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主免疫應(yīng)答及遲發(fā)性超敏反應(yīng)有關(guān)，其中，IFN-γ是一種由Th1淋巴細(xì)胞分泌的小分子多肽，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中主要通過刺激巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活多形核中性粒細(xì)胞，促進(jìn)抗原呈遞，增強(qiáng)免疫功能而發(fā)揮作用，與COPD免疫調(diào)節(jié)關(guān)系密切[12]。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-9、IL-10等，其激活可誘發(fā)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，可使遺傳易感性宿主表現(xiàn)出喘息癥狀發(fā)作和加劇等過敏性特征[13]，其中，IL-4能激活B淋巴細(xì)胞合成IgE和IgG，上調(diào)IgE受體表達(dá)，IgE與肥大細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞相互作用，釋放炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生氣道高反應(yīng)，引起喘息發(fā)作。同時，IL-4能促進(jìn)黏液蛋白的合成，杯狀細(xì)胞增生及氣道黏液分泌，增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)平滑肌增生，成纖維細(xì)胞的趨化和激活，導(dǎo)致氣道炎癥與重構(gòu)[6]。

正常情況下，Th1、Th2淋巴細(xì)胞功能維持一定的動態(tài)平衡以保證機(jī)體的免疫功能正常進(jìn)行。與支氣管哮喘與Th2淋巴細(xì)胞亢進(jìn)有關(guān)的認(rèn)識不同，學(xué)者對COPD患者Th淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)的認(rèn)識差異較大，一般認(rèn)為，COPD氣道炎癥主要與Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)相關(guān)[2-4]，但也有研究表明，COPD與哮喘一樣也表現(xiàn)為Th2功能亢進(jìn)[14]，甚至也有人認(rèn)為，老年COPD患者Th1/Th2細(xì)胞平衡本身可能并無規(guī)律可循[15]。普遍接受的觀點(diǎn)是，COPD主要與Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)相關(guān)[2-4]，但急性加重期可能與哮喘一樣，Th1/Th2平衡可能呈現(xiàn)向Th2端漂移的特點(diǎn)[5-6]。為觀察COPD急性發(fā)作期Th1/Th2平衡失調(diào)的特點(diǎn)，本研究觀察了分別由Th1、Th2淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ、IL-4水平在急性加重期（治療前）及緩解期（治療后）的水平，結(jié)果顯示，激素治療組治療后的IL-4水平顯著低于治療前（P<0.05），而INF-γ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這一結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[4，6，16]，說明COPD急性加重期的確存在Th2淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)的特點(diǎn)，有文獻(xiàn)甚至將Th2優(yōu)勢狀態(tài)作為判斷COPD急性加重的重要指標(biāo)[6]。分析COPD急性加重期Th2占優(yōu)勢的原因可能與COPD急性加重的誘因有關(guān)，其中，感染使COPD氣道細(xì)菌負(fù)荷超載、受過敏原或外界理化刺激使氣道處于高反應(yīng)性狀態(tài)等，常是COPD急性加重的主要誘因，而細(xì)菌感染及變態(tài)反應(yīng)均可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞活化增生[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的血清IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，激素治療組的IL-4水平顯著低于非激素治療組（P<0.05）。激素治療組治療后的IFN-γ水平有所下降，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療后的IL-4水平顯著低于治療前（P<0.05），結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致[19]，可見，具有非特異性抗炎作用的糖皮質(zhì)激素對Th1、Th2淋巴細(xì)胞功能均有抑制作用，但在COPD急性加重期，對此時亢進(jìn)的Th2淋巴細(xì)胞功能的抑制尤為明顯，糖皮質(zhì)激素可糾正COPD急性加重期Th1/Th2平衡失調(diào)。

總之，COPD急性加重期存在Th1/Th2平衡向Th2端漂移的特點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素可改善這種平衡失調(diào)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Shriai T，Suzuki K，Inui N，et al.Th1/Th2 profile in peripheral blood in atopic cough and atopic asthma[J].Clin Exp Allergy，2003，33（1）：84-89.

[2] Hodge G，Nairn J，Holmes M，et al.Increased intracellular T helper 1 proinflammatory cytokine production in peripheral blood，bronchoalveolar lavage and intraepithelial T cells of COPD subjects[J].Clin Exp Immunol，2007，150（1）：22-29.

[3] Majori M，Corradi M，Caminati A，et al.Predominant Th1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Allergy Clin Immunol，1999，103（3 Pt 1）：458-462.

[4] 周鋒，劉錦銘，方永明，等.慢性阻塞性肺疾病患者Th1/Th2變化及臨床意義[J].國際呼吸雜志，2012，32（1）：22-25.

[5] Tsoumakidou M，Tzanakis N，Chrysofakis G，et al.Changes in sputum T-lymphocyte subpopulations at the onset of severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Med，2005，99（5）：572-579.

[6] 孫芳，石紅梅，韓俊壘，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者FN-γ及IL-4的變化及意義[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2011， 20（2）：141-143.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[8] 衛(wèi)生部醫(yī)政司.慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范（2011年版）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（1）：69-76.

[9] 劉領(lǐng)，陳曉燕，趙淑敏，等.短程皮質(zhì)激素療法在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的應(yīng)用[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014， 21（23）：115-117.

[10] O′Shaughnesst TC，Ansari TW，Barnes NC，et al.Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis：inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV1[J].Am J Respir Crit Care Med，1997，155（3）：852-857.

[11] Di Stefano A，Turato G，Maestrelli P，et al.Airflow limitation in chronic bronchitis is associated with T-lymphocyte and macrophage infiltration of the bronchial mucosa[J].Respir Crit Care Med，1996，153（2）：629-632.

[12] 范春紅，李時悅.IL-32、FN-γ、IL-1β與慢性阻塞性肺疾病的研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（3）：17-19.

[13] 徐凌，蔡柏薔. T細(xì)胞及其細(xì)胞因子與慢性阻塞性肺疾病[J].國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊，2001，21（4）：172-177.

[14] Barczyk A，Pierzcha W， Kon OM，et al.Cytokine production by bronchoalveolar lavage T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（6）：1484-1492.

[15] 玉建勛，鄺曉聰，吳隱鑫，等.老年慢性阻塞性肺疾病患者Th1與Th2細(xì)胞亞群功能調(diào)控失衡的臨床研究[J].廣西醫(yī)藥雜志，2007，29（10）：1488-1490.

[16] 劉領(lǐng)，趙淑敏，楊霽，等.慢性阻塞性肺疾病患者Th1/Th2平衡失調(diào)臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2011，16（9）：1335-1336.

[17] McGee HS，Agrawal DK.TH2 cells in the pathogenesis of airway remodeling： regulatory T cells a plausible panacea for asthma[J].Immunol Res，2006，35（3）：219-232.

[18] McGuirk P，Higgins SC，Mills KH.The role of regulatory T cells in respiratory infections and allergy and asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep，2010，10（1）：21-28.

[19] 孫立鋒，鞠云飛，陳皓，等.不同濃度地塞米松及甲潑尼龍對哮喘患兒外周血單個核細(xì)胞免疫功能的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（4）：293-295.