局部進展期直腸癌新輔助治療的策略：分而治之

丁培榮

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局部進展期直腸癌新輔助治療的策略：分而治之

丁培榮

丁培榮 主任醫師、碩士生導師。2002年畢業于中山大學臨床醫學系，2009年6月～2010年6月赴美國斯隆凱特琳紀念癌癥中心從事訪問學者工作。第一屆美中抗癌協會（USCACA）-美國國家癌癥研究基金會（NFCR）杰出青年學者獎獲者。臨床主攻直腸癌低位保肛、肝轉移多學科協作綜合治療以及遺傳性腸癌的篩查和遺傳咨詢。中華消化外科主辦的第二屆“功夫劇場”腹腔鏡結直腸手術大賽全國總冠軍。中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）青年專家委員會委員、廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會青委會副主任委員、中國抗癌協會大腸癌專業委員會遺傳學組委員、廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會委員、廣東省醫學會胃腸外科學分會中青年委員、以及 《中華結直腸疾病電子雜志》通訊編委。

【摘要】盡管術前放療顯著降低了局部進展期直腸癌的復發風險，但這種治療模式不僅未能顯著改善患者的總生存，而且還帶來嚴重的遠期毒性，使患者生存質量受到嚴重影響。本文將介紹該領域近年來的研究進展及對臨床實踐的影響。

【關鍵詞】直腸腫瘤； 磁共振成像； 新輔助； 個體化

盡管全直腸系膜切除術（total mesorectal excision， TME）手術顯著降低了直腸癌總體的局部復發風險，但局部進展期患者的處理仍然十分棘手。因為其治療策略不僅要考慮如何通過手術達到根治性的目的，而且要考慮同時如何保護括約肌和性功能；更加重要的是要考慮如何對不同的患者恰當的使用不同的新輔助策略以達到最佳的根治性、最小的毒性和最理想的遠期生存質量。

目前術前放療（加或不加化療）是局部進展期直腸癌的標準治療，通過這種策略大約可以在TME手術基礎上進一步降低6％～9％的局部復發率［1-3］。但是，遺憾的是術前放療不僅不能改善總生存率，而且還帶來嚴重的遠期毒性，使患者生存質量受到嚴重影響。從表1中可以看到接受放射治療的患者出現嚴重影響生存質量的問題［1，4-5］，如控便功能受損、性功能障礙和第二原發腫瘤發生率等至少是單純手術患者的2～3倍，而且這些問題隨時間而加重。本中心在國內較早開展術前放化療，積累了很多經驗，雖然我們看到了很多患者因為放療使腫瘤退縮而獲益，但是也觀察到一定比例的患者因為放療的遠期毒性而痛苦不堪。這些棘手的問題促使研究者不停思考是不是所有局部進展期直腸癌患者都需要術前放療；能否篩選一些復發風險較低的患者使之免受放療的近期和遠期的毒性。經過近10年的探索，目前對局部進展期直腸癌的新輔助治療模式逐漸由原來的簡單的“一刀切”演進為“分而治之”，即基于復發風險進行分層治療的模式。

表1 放射治療對遠期生存質量的影響表

一、傳統“局部進展期直腸癌”定義的局限性

不管是確立直腸癌新輔助放化療地位的AIO-94研究［3］，還是美國的NCCN指南，“局部進展期直腸癌”的定義都是非常粗糙的，凡是T3以上或淋巴結陽性都被歸為“局部進展”并接受新輔助放療。但臨床試驗的數據、解剖學和病理學的基礎都顯示這個群體異質性非常強，例如腫瘤的位置、腫瘤突破肌層的深度、環周切緣的狀態等多種因素都與局部復發風險密切相關；特別是部分高位的T3N0患者，當不伴有其他高危因素（如環周切緣受侵），其局部復發風險不足5％，如果按照指南給予新輔助放療勢必對患者造成不必要的毒性并嚴重影響其遠期的功能［6］。

二、對“局部進展期直腸癌”風險分層的可行性

對直腸癌進行分層治療的關鍵是能夠對患者的復發風險進行分層。既往采用超聲內鏡的分期方法難以進一步對復發風險進行分層，因此已逐漸被磁共振所替代。盆腔的磁共振（特別是高分辨率磁共振），除了常規的T和N分期之外，在T3的亞分期、環周切緣受累情況、腔外脈管侵犯（EMVI）、以及盆腔淋巴結轉移具有非常明顯的優勢。MERCURY研究顯示［7］，壁外浸潤深度（T3亞分期）是局部進展期直腸癌獨立的預后預測因子，肌層外浸潤深度5 mm以下者（T2， T3a/b）與浸潤深度超過5 mm者（≥T3c）的5年無復發生存率分別為85％和54％；前者局部復發率僅為3％，提示給予新輔助治療的獲益可能性不大。研究同時證實高分辨率MRI判斷浸潤深度的準確性與組織病理的差異只有±0.5 mm（95％CI：-0.49～0.40 mm），提示MRI作為精準分期手段的可靠性。

三、風險分層與新輔助治療策略

ESMO直腸癌新輔助治療模式是直腸癌分層治療策略的典范［8］。該策略以臨床參數（治療位置）和高分辨率磁共振參數（T分期、N分期、CRM/ MRF、EMVI和側方淋巴結）作為風險分層指標，將直腸癌分為低危、中危和高危三組。低危患者推薦直接接受手術，手術后根據病理是否存在不良預后因素（如CRM +，N2）決定是否給予放化療；中危患者推薦給予短程放療；高危患者則推薦長程放化療；對年老或身體狀態無法耐受長程同期放化療者亦可采用短程放療并延長等待手術時間的策略。（表2）

表2 風險分層及對應治療策略表

這種策略的優點在于使部分患者避免了放療的毒性，從而避免對遠期生存質量的影響。與NCCN指南相比在直腸癌的個體治療方面又邁進了一步（表3）。但是，ESMO策略的的缺點在于仍然過于依賴放射治療，除了少數低位的患者避免放療之外，其他大多數的局部進展期直腸癌仍然被推薦接受放射治療；另一方面是對治療團隊要求較高，實施較復雜。目前我們國家的實際情況是多數醫院甚至連術前放療都沒有開展，而即使是開展了術前放療的中心多數都僅采用一種模式（長程或者短程）。這勢必造成了患者的治療過度或者不足，即在開展短程放療的中心，指南中推薦長程放療的患者（高危組）多數僅接受了短程放療（治療不足）；而在開展長程放療的中心，指南中推薦短程放療的患者（中危組）接受了長程放療（治療過度）。

表3 不同指南對直腸癌的治療推薦表

四、避免放射治療毒性的新輔助治療策略

直腸癌新輔助化療是近年提出并逐漸被接受的新的治療模式。最初，研究者發現轉移性結直腸癌有效的化療不僅能使轉移灶退縮，原發灶也常同時出現退縮。理論上，新輔助化療具有明顯的優勢，因為它比新輔助放療或放化療具有更強的全身控制效果，能夠更有效的殺滅微轉移從而降低遠處轉移的風險；另一方面，新輔助化療后原發灶退縮理論上也可降低局部復發的風險。第一個提出新輔助化療并前瞻性驗證其有效性的研究來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心［9］。研究納入32例“中低危”的局部進展期直腸癌，接受FOLFOX（6程）+ / -貝伐珠單抗（4程）的治療，結果25％患者病理完全緩解；經過4年隨訪無一例發生局部復發，4年無病生存率為84％，4年總生存率為91％。單純新輔助化療的療效完全可以與傳統的放化療媲美。研究結果讓令醫學界十分振奮，也開啟了一系列的局部進展期直腸癌新輔助化療的隨機對照研究。2015年，我國學者汪建平教授率先在美國ASCO年會上報告了局部進展期直腸癌新輔助化療對比傳統放化療的隨機對照研究［10］，結果單純新輔助化療組病理完全緩解率為6.1％，腫瘤退縮0～1級比例達到32.5％，再次證實單純新輔助化療對一部分患者具有顯著的效果。考慮到該研究納入了所有局部進展期的患者（包括高危組甚至T4b的患者），筆者推測如果將入組人群限制為中低危組，獲得病理完全緩解或理想退縮的比例可能更高。目前的難點在于我們沒有確切的手段預測能從單純化療中獲益的人群，因此仍然要回歸到ESMO的風險分層方法。從目前有限的數據及多數專家的意見來看，中危組可能是接受新輔助化療的理想人群；高危組如果選擇化療作為初始治療，在完成誘導化療后仍然建議給予放療。

五、加強全身控制和（或）改善腫瘤退縮的新輔助治療策略

新輔助放療備受詬病的原因之一在于其對全身微轉移的控制不力，表現為未能改善總生存率。為此，研究者嘗試將全身化療前移到手術前。代表性的策略包括放療之前的誘導化療和放療之后的鞏固化療。

盡管誘導化療理論上能早期給予全身化療，加強微轉移的控制，而且腫瘤退縮后能改善局部血供從而改善放射治療的效果。但是Ⅱ期隨機對照研究［9］的結果顯示，不管是局部腫瘤退縮還是遠期生存，誘導化療都不優于傳統放化療。

鞏固化療是在放療結束后到手術之間的等候期給予的化療，其主要目的也是加強全身控制和改善局部腫瘤退縮。2015年Lancet Oncol上發表了一項研究［11］，比較放化療結束后給予0～6程的mFOLFOX6方案的鞏固治療對腫瘤退縮的影響，隨著鞏固治療時間的延長，病理完全緩解率相應改善；給予6程鞏固治療組的病理完全緩解率顯著高達38％，而傳統放化療病理完全緩解率僅有18％ （P=0.0036），優勢十分明顯。這種策略能否改善遠期生存尚有待長期的隨訪結果。對于需要腫瘤退縮程度更明顯者（例如治療前局部侵犯嚴重的患者）或者選擇watch & wait策略的患者，鞏固化療不失為合理的選擇。

鞏固化療的另一種巧妙地策略是在短程放療結束后不馬上進行手術，而是將全身化療提前到手術之前。這種策略具有傳統短程放療所不具備的局部腫瘤退縮的優勢，而且全身化療提前理論上能夠更有效的殺滅潛在的微轉移，可謂“一石二鳥”。2016年ASCO GI報告了一項來自波蘭Ⅲ期隨機對照研究［12］，比較短程放療序貫化療與傳統的放化療，515例局部晚期直腸癌患者（cT3或cT4期）隨機分配到試驗組：5×5 Gy放療，休息1周后行3周期FOLFOX4方案［5-氟尿嘧啶（5-FU）+四氫葉酸+奧沙利鉑］化療，或對照組：50.4 Gy （28 f），同時行5-FU +四氫葉酸+奧沙利鉑化療（對照組）。經過中位時間為35個月的隨訪，兩組的R0切除率、病理完全緩解率、無疾病生存率、局部復發率、遠處轉移率均無顯著差異率；試驗組3年總生存率優于對照組（73％ vs 65％，P=0.046）。該研究的現實意義在于這種策略在療效上不劣于（甚至優于）傳統治療模式，而毒性反應更低、治療更加方便，而且花費更少。因此在資源有限的情況下，這種治療方法具有非常高的實用價值。

綜上所述，局部進展期直腸癌的新輔助治療十分復雜。只有兼顧根治性和遠期功能的保存才是理想的策略。在進行決策時需要包括影像科醫生、放療、化療及外科在內的多學科團隊參與，根據精確的術前分期、治療目標及依從性選擇合適的新輔助治療策略。

參 考 文 獻

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［ 2 ］ Kapiteijn， E.， Marijnen， C. A.， Nagtegaal， I. D.， et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer ［J］. N Engl J Med， 2001， 345（9）： 638-646.

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［ 11 ］ Garcia-Aguilar J， Chow OS， Smith DD，et al.Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer： a multicentre， phase 2 trial ［J］. Lancet Oncol， 2015，16（8）： 957-966.

［ 12 ］ Bujko， Krzysztof. Neoadjuvant chemoradiation for fixed cT3 or cT4 rectal cancer： Results of a Polish II multicentre phase III study ［J］. ASCO GI， 2016， San Francisco.

（本文編輯：關旭）

丁培榮. 局部進展期直腸癌新輔助治療的策略：分而治之［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 210-213.

Tailored neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer

Ding Peirong. Department of Colorectal Surgery， Sun Yat-Sen University Cancer Center， Guangzhou 510060， China
Corresponding author: Ding Peirong， Email: dingpr@sysucc.org.cn

【Abstract】Neoadjuvant chemoradiotherapy has been proved to be effective in reducing the risk of local recurrence and became part of the standard therapy for locally advanced rectal cancer. However， the strategy does not improve overall survival.Moreover， the functional outcome and quality of life is significantly worse than surgery alone. This article will introduces the advances of neoadjuvant chemoradiotherapy and its effect on clinical practice.

【Key words】Rectal neoplasms； Magnetic resonance imaging； Neoadjuvant； Individualize

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.003

作者單位：510060 廣州，中山大學附屬腫瘤醫院結直腸外科

通訊作者：丁培榮，Email：dingpr@sysucc.org.cn

收稿日期：（2016-04-21）