直腸癌術(shù)前新輔助放療進(jìn)展

石芳 于金明

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直腸癌術(shù)前新輔助放療進(jìn)展

石芳 于金明

于金明 中國(guó)工程院院士，博士，研究員，山東省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)，中央保健專家。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)前任主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)主任委員、山東抗癌協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)，現(xiàn)任《中華腫瘤防治雜志》等多家雜志的主編或副主編、《International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》國(guó)際編委。首獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)兩項(xiàng)、山東省科學(xué)技術(shù)最高獎(jiǎng)一項(xiàng)、省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)三項(xiàng)。主持多項(xiàng)國(guó)家863、國(guó)家十五、十一五重大攻關(guān)課題、國(guó)家自然科學(xué)基金課題。多次應(yīng)邀到美國(guó)斯坦福大學(xué)等國(guó)際著名大學(xué)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行學(xué)術(shù)講座，多次應(yīng)邀到國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)做主題報(bào)告。近年來(lái)共在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)雜志發(fā)表論文近500篇，其中在《Cancer》、《J Nucl Med》、《Int J Rad Onc Biol Phys》等國(guó)際著名SCI雜志收錄80余篇。培養(yǎng)碩士生、博士生、博士后90余名。

【摘要】術(shù)前同步放化療是局部進(jìn)展期可切除直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。取得了與術(shù)后同步放化療相似的生存率，并進(jìn)一步降低了局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)提高了保肛率。通過(guò)術(shù)前同步放化療達(dá)到病理完全緩解的患者有更好的預(yù)后。本文將介紹直腸癌術(shù)前放療的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】直腸腫瘤； 治療； 磁共振成像； 病理學(xué)

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)三大常見腫瘤之一，隨著生活方式的改變，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。直腸癌占全部結(jié)直腸癌的1/3。以手術(shù)為主的綜合治療是直腸癌根治性的治療手段。在過(guò)去的十幾年中，隨著多個(gè)大型Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的公布，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌（T3-4和/或N0-2）術(shù)前同步放化療聯(lián)合根治性手術(shù)治療已成直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1-3］。術(shù)前同步放化療較術(shù)后放化療取得了相似的生存率，并能夠提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且增加保肛率。

一、直腸癌術(shù)前同步放化療的適應(yīng)癥

目前NCCN指南推薦，對(duì)距肛緣12 cm以下的局部進(jìn)展期直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療為術(shù)前同步放化療。準(zhǔn)確的診斷與分期是直腸癌治療的基礎(chǔ)。雖然目前多排螺旋CT廣泛應(yīng)用于直腸癌的診斷，但直腸磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）與內(nèi)鏡超聲結(jié)合能夠提高直腸癌診斷的準(zhǔn)確率。直腸內(nèi)鏡超聲（rectal endoscopic ultrasound，ERUS）能夠準(zhǔn)確診斷早期直腸癌，被認(rèn)為是直腸癌術(shù)前分期最準(zhǔn)確的手段。而直腸MRI因?yàn)槟軌驕?zhǔn)確提供直腸與盆腔其他器官的解剖關(guān)系，被認(rèn)為是直腸癌術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［4-7］。

對(duì)于T4期的患者，術(shù)前放化療對(duì)提高R0切除率療效是肯定的。但T3期直腸癌是一組異質(zhì)性較大的腫瘤，尤其是T3N0的患者，是否都需要進(jìn)行新輔助放化療，目前尚有爭(zhēng)議。

既往的研究表明，隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加，患者預(yù)后明顯變差。T3期腫瘤侵犯超過(guò)直腸固有肌層，但侵犯的距離差異很大。Merkel等［8］的研究表明，無(wú)論淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況如何，腫瘤浸潤(rùn)深度小于5 mm的T3a期患者5年腫瘤相關(guān)生存率為85%，顯著高于≥5 mm的患者（腫瘤相關(guān)生存率為54%，P＜0.01）。Shin等造詞［9］對(duì)200例ypT3的患者進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)深度是獨(dú)立的預(yù)后因素，浸潤(rùn)深度小于5 mm的患者，其預(yù)后明顯優(yōu)于浸潤(rùn)超過(guò)5 mm的患者。浸潤(rùn)深度為5 mm是目前較為通用的截?cái)嘀怠ercury的研究表明［10］，直腸MRI評(píng)價(jià)為無(wú)高危因素（直腸系膜間隙無(wú)侵犯、脈管內(nèi)無(wú)癌栓并且浸潤(rùn)深度小于5 mm）的患者單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率僅為1.7%。

因此，2013年ESMO指南推薦，對(duì)直腸癌應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層治療。分層指標(biāo)主要依據(jù)MRI評(píng)價(jià)結(jié)果，包括腫瘤浸潤(rùn)深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（N分期）、腫瘤距肛門的距離、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia， MRF）和腸壁外脈管（extramural vascular invasion， EMVI）侵犯情況等，最終可分為極低危組、低危組、中危組和高危組［11］。中危組：包括低位的T2期、腫瘤浸潤(rùn)深度大于或等于5 mm并且MRF未受侵犯的T3期、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、或是部分T4a期（如僅侵犯部分腹膜）。高危組：指MRF受侵犯的T3期直腸癌、以及T4a和T4b或髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于中高危組患者，術(shù)前同步放化療能給這類患者帶來(lái)獲益［11］。

二、直腸癌術(shù)前放療方式

目前國(guó)際上最常用的術(shù)前放療方式有兩種：常規(guī)分割放療和短程快速放療。

常規(guī)分割術(shù)前放療方案，是給予患者盆腔常規(guī)分割放療DT 50～50.4 Gy /25～28 f，休息4～6周后進(jìn)行手術(shù)。此時(shí)腫瘤組織壞死和纖維化明顯，可以達(dá)到縮小腫瘤與降期的目的。同時(shí)周圍組織急性放射反應(yīng)已經(jīng)消退，降低了手術(shù)難度與并發(fā)癥。缺點(diǎn)是從發(fā)現(xiàn)腫瘤到手術(shù)治療間隔時(shí)間長(zhǎng)，增加了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率，而且增加了患者經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

短程快速術(shù)前放療方案由瑞典學(xué)者提出，具體為給予患者25 Gy/5 f/5 d放療，48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。短程放療與常規(guī)分割治療相比降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，縮短了住院時(shí)間，并且減少了患者放療的費(fèi)用，更容易被患者和外科醫(yī)生接受。但缺點(diǎn)也很明顯：術(shù)中出血、切口愈合不良、吻合口瘺等風(fēng)險(xiǎn)加大；間隔太短，沒(méi)有給放療充分發(fā)揮效果的時(shí)間［12］。降期和保肛的作用減低，而且術(shù)前短程強(qiáng)化放療也不符合放射生物學(xué)原理，高單次劑量易產(chǎn)生更多的急性和晚期反應(yīng)，也可能對(duì)療效產(chǎn)生影響。

術(shù)前放療具體選擇常規(guī)分割放療或短程快速術(shù)前放療目前仍有爭(zhēng)議。波蘭的實(shí)驗(yàn)［13］比較了兩種放療的療效：常規(guī)放療的保肛率是58%，而短療程為61%，但常規(guī)放療能帶來(lái)更高的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率（16% vs 1%）。Maas M的研究表明［11］，術(shù)前常規(guī)放療能提高患者的局控率，并有15%～27%的患者獲得pCR，而pCR率與預(yù)后相關(guān)。因此，常規(guī)分割放療是目前多數(shù)放療中心的首選。對(duì)于高齡或不能耐受長(zhǎng)療程放化療的患者，可考慮5 Gy×5次的短療程放療。

三、直腸癌術(shù)前同步放化療的療效評(píng)價(jià)

直腸癌術(shù)前同步放化療后pCR率與預(yù)后相關(guān)。Park等［14］回顧分析了725例術(shù)前結(jié)束新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者的病理反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系。術(shù)后病理為ypT0N0（占18.1%）的為完全緩解（complete responce， CR），ypT1-2N0（占29%）為中度緩解（intermediate response， IR），ypT3-4N0（占22.6%）或ypTxN0（占29%）的為緩解差（poor response， PR）。CR、IR、PR組的5年生存率分別為93.4%、87%和77.3%（P=0.002）；5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為90.5%、78.7%和58.5% （P＜0.001）。通過(guò)術(shù)前同步放化療達(dá)到pCR的患者預(yù)后更好，所以新輔助治療后的療效評(píng)價(jià)對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后非常重要。

新輔助治療后的評(píng)價(jià)方式包括了肛門指診、影像學(xué)及腸鏡檢查等，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查如超聲內(nèi)鏡、CT或常規(guī)MRI等僅能從形態(tài)學(xué)評(píng)估療效，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率在30%～60%之間，術(shù)后病理結(jié)果仍是目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

（一）病理學(xué)評(píng)價(jià)

目前新輔助放化療后患者的病理學(xué)評(píng)價(jià)仍基于TNM分期，但第七版AJCC和美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)［15］及NCCN指南要求，病理報(bào)告應(yīng)該包括對(duì)新輔助治療的療效進(jìn)行分級(jí)計(jì)分：即TRG（ tumor regression grade）評(píng)分，分別為0分（完全反應(yīng)，即未發(fā)現(xiàn)活的腫瘤細(xì)胞）、1分（中度反應(yīng)，即有單個(gè)或小簇癌細(xì)胞殘留）、2分（輕度反應(yīng)，即殘留癌灶，間質(zhì)纖維化）和3分（反應(yīng)不良，即有少數(shù)或無(wú)腫瘤細(xì)胞消退，大量癌殘留）。既往采用的TRG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括Mandard標(biāo)準(zhǔn)［16］和Dworak標(biāo)準(zhǔn)［17］等均為5個(gè)等級(jí)，但新標(biāo)準(zhǔn)與之相比對(duì)患者的預(yù)后價(jià)值相似，并在不同病理醫(yī)師間可重復(fù)性更好［18］。

黏液湖是新輔助治療后出現(xiàn)的獨(dú)特的病理現(xiàn)象，其產(chǎn)生機(jī)制尚不明確。多數(shù)研究及指南認(rèn)為，黏液湖當(dāng)中并無(wú)腫瘤殘留，應(yīng)界定為完全反應(yīng)［19-20］。間質(zhì)炎性反應(yīng)是腫瘤放化療后的常見現(xiàn)象，Lim的研究［21］表明，放化療后炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的比例與患者的預(yù)后相關(guān)。炎性細(xì)胞比例較纖維化比例高的患者往往預(yù)后更好。這些與放化療相關(guān)的獨(dú)特病理反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系都需要更多證據(jù)來(lái)論證。

（二）MRI評(píng)價(jià)

隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，目前普遍將其應(yīng)用于直腸癌新輔助放化療后的療效評(píng)價(jià)。并且有越來(lái)越多的研究采用MRI相關(guān)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)放化療療效。

高分辨成像序列的T2加權(quán)成像可清楚顯示直腸壁的各層結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確判斷腫瘤的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、直腸系膜筋膜甚至脈管侵犯情況。MERCURY的研究表明［10］，直腸癌放化療后在高分辨成像序列進(jìn)行MRI的腫瘤退縮分級(jí)（mr tumor regression grade， mrTRG）及環(huán)周切緣的判斷，可對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存做出預(yù)測(cè)，而且與病理TRG的符合率較高。Shihab等［22］的研究表明，好的mrTRG評(píng)分往往局部復(fù)發(fā)率更低。因此，在放化療后應(yīng)用高分辨MRI對(duì)腫瘤再次進(jìn)行T、N分期評(píng)估和TRG評(píng)分，對(duì)于指導(dǎo)下一步治療及預(yù)后都是十分必要的。

MRI彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一種能在活體反應(yīng)水分子擴(kuò)散能力及運(yùn)動(dòng)方向的功能成像技術(shù)，可用于直腸癌的診斷。其表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient， ADC）在治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化也可用于放化療的療效預(yù)測(cè)。一項(xiàng)多中心的研究表明，將DWI聯(lián)合常規(guī)MRI有助于提高不同評(píng)估者對(duì)pCR診斷的準(zhǔn)確性和一致性［23］。但也有學(xué)者提出［24］：治療后瘤床出現(xiàn)的水腫、壞死和纖維化，可能使ADC值下降，影響了評(píng)估的準(zhǔn)確性。

盡管MRI在評(píng)價(jià)腫瘤放化療療效方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但目前并不能有效區(qū)別pCR及顯微鏡下微病灶殘留，還需要結(jié)合其他檢測(cè)方法共同評(píng)估。

綜上所述，術(shù)前同步放化療是局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其具體放療方式選擇有待進(jìn)一步研究。新輔助治療后的療效評(píng)價(jià)與患者預(yù)后的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注，值得更多研究進(jìn)行探討。

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（本文編輯：劉騫）

石芳，于金明.直腸癌術(shù)前新輔助放療進(jìn)展［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（1）： 2-5.

The progress in research on neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer

Shi Fang， Yu Jinming. Department of Special Ward， Shandong Cancer Hospital， Jinan 250117， China Corresponding author: Yu Jinming， Email: sdyujinming@163.com

【Abstract】Neoadjuvant chemoradiation therapy （CRT） has been established as the standard care for local advanced rectal cancer. This approach has reduced the risk of local recurrence， led to reliable tumor down-staging and more sphincter preserving. For all these reasons， it has similar survival compared with adjuvant chemoradiation. Patients who achieve pathological complete response （pCR） after CRT have better long-term outcomes.

【Key words】Rectal neoplasms； Therapy； Magnetic resonance imaging； Pathology

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.01

作者單位：250117 濟(jì)南，山東省腫瘤醫(yī)院特需一科

通信作者：于金明，Email：sdyujinming@163.com

收稿日期：（2016-1-1）