胰腺癌術(shù)中放療的臨床研究進(jìn)展

鄭苗麗 馮勤付

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?專家論壇?

胰腺癌術(shù)中放療的臨床研究進(jìn)展

鄭苗麗 馮勤付

馮勤付 主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1984年湖南醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，1990年獲協(xié)和醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位，1999年-2000年赴美國(guó)杜克（Duke）大學(xué)學(xué)習(xí)，一直在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院從事腫瘤放射治療，在胸部腫瘤的診斷和治療、放射性肺損傷以及術(shù)中放療有較深的造詣，作為第一作者或通訊作者發(fā)表論文30余篇，參加6部著作的編寫，負(fù)責(zé)多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題。

【摘要】2011年發(fā)表的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示：在發(fā)展中國(guó)家，胰腺癌發(fā)病率和死亡率在男性分別為2.7/10萬人和2.5/10萬人，女性分別為2.1/10萬人和2.0/10萬人，兩者非常接近。5年總生存率僅約5%，而診斷后能切除者僅占20%，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～80%，5年生存率僅為20%。在40%不可切除的局部晚期和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，預(yù)期壽命僅為6～10個(gè)月。然而，其標(biāo)準(zhǔn)綜合治療仍沒有達(dá)成完全共識(shí)。但提高局部控制率和減少治療毒副反應(yīng)是治療的趨勢(shì)。術(shù)中放療有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)和直視下進(jìn)行治療的優(yōu)勢(shì)，已越來越多的應(yīng)用于胰腺癌的治療，成為綜合治療中的重要一部分。

【關(guān)鍵詞】胰腺腫瘤； 治療； 生活質(zhì)量

胰腺癌是死亡率極高的惡性腫瘤，2011年發(fā)表的全球癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)［1］發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和死亡率，男性分別為2.7/10萬人和2.5/10萬人；女性分別為2.1/10萬人和2.0/10萬人。這不僅顯示胰腺癌發(fā)病率較高，而且治療效果差，5年總生存率僅約為5%［2-3］。胰腺癌早期診斷困難，診斷后可切除者僅為20%，不可切除的局部晚期和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者分別約占40%。另外，解剖部位特殊，也是可切除率僅為5%～20%的原因［4］。即使給予手術(shù)切除，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～80%，5年生存率僅為20%左右［5-6］。對(duì)于80%局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，即使給予積極治療，其預(yù)期壽命僅為6～10個(gè)月［7］。目前，其標(biāo)準(zhǔn)綜合治療方案仍未達(dá)成完全共識(shí)。但提高局部控制率和減少治療毒副反應(yīng)，而延長(zhǎng)生存期和提高生存質(zhì)量是治療趨勢(shì)［8-11］。術(shù)中電子線放療有其特有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)和直視下設(shè)野治療優(yōu)勢(shì)，IORT將越來越多的應(yīng)用于臨床治療中，成為綜合治療中的重要部分。

一、應(yīng)用IORT治療胰腺癌的理論基礎(chǔ)

近年已有的研究顯示，胰腺癌行外照射（external beam radiotherapy，EBRT）聯(lián)合化療比單純化療可減少局部復(fù)發(fā)［12］，但由于EBRT的劑量受限于周圍正常組織的耐受性，尤其是小腸，使腫瘤不能給予更高劑量達(dá)到令人滿意控制，而且副作用大。即使運(yùn)用先進(jìn)的放療技術(shù)，如IMRT （intensity-modulated radiation therapy，IMRT），仍可能會(huì)因小腸和胃的毒副作用承受力不高［13］。術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）是指在手術(shù)中切除腫瘤后對(duì)術(shù)后的瘤床、淋巴引流區(qū)，或殘存腫瘤，或不能切除的腫瘤，在術(shù)中直視下設(shè)野，給予一次性大劑量照射。由于是在直視下設(shè)野，能使腫瘤受到大劑量照射的同時(shí)保護(hù)周圍正常組織，從而提高了腫瘤局部控制率和生存率及生存質(zhì)量。目前，IORT可以單獨(dú)或作為EBRT的輔助治療手段來治療胰腺癌。國(guó)外Valentini等［14］和Jingu等［15］的研究認(rèn)為IORT可提高局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)率。而且因減少了瘤床周圍正常組織的照射受量，較好的保護(hù)器官功能，不僅縮短了患者住院時(shí)間，也減少了術(shù)后放療劑量。Claudio等［16］也發(fā)現(xiàn)單純EBRT組比IORT+EBRT組的局部復(fù)發(fā)率高（P=0.01）。

二、IORT的照射劑量及方法

目前的IORT主要由可移動(dòng)式術(shù)中放療專用電子線醫(yī)用直線加速器來實(shí)施，其使用的能量由腫瘤大小來決定，其術(shù)中放療劑量由治療目的和腫瘤周圍的正常組織的耐受性決定。對(duì)于不可切除的腫瘤，由于腫瘤大小不一，常需要12或更高的18 MeV 的β線才能達(dá)到足夠的照射深度。其劑量依單純術(shù)中放療或結(jié)合術(shù)后放療來決定；單純術(shù)中放療時(shí)，需無胃腸等空腔器官在照射野內(nèi)時(shí)，可2000 cGy～2500 cGy，否則照射劑量為1500 cGy或以下，以免導(dǎo)致出血或更嚴(yán)重的穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。而不能手術(shù)切除者的多數(shù)，需結(jié)合手術(shù)后的放療或同步放化療，術(shù)后外照射4500 cGy～5000 cGy。對(duì)于腫瘤切除術(shù)或全胰切除術(shù)者，術(shù)后的瘤床區(qū)和易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位僅需較低的預(yù)防劑量，大約1500 cGy。能量的選擇依據(jù)需要照射的深度來決定，根據(jù)不同照射深度可選擇為6～9或12 MeV的β線。另外，還要求在手術(shù)中，腫瘤放射治療學(xué)專家與外科醫(yī)師商討腫瘤大小、侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移情況來決定治療目的和照射野大小，選擇限光筒的直徑即照射野通常要比腫瘤直徑大1 cm或更大些。對(duì)于腫瘤切除者，只需給予瘤床和淋巴結(jié)易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)部位，過大范圍容易導(dǎo)致增加放療副作用。大家知道，腫瘤的局部控制率與照射劑量呈正相關(guān)。因此，常用15 Gy或稍低的IORT劑量聯(lián)合EBRT 45 Gy，90%劑量曲線包括需照射的深度。當(dāng)IORT難免照射到部分小腸組織時(shí)，為了防止嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥的發(fā)生，外照射要盡力保護(hù)小腸；雖然小腸可耐受劑量為45 Gy，但通常認(rèn)為＜30 Gy的劑量是更安全的。

三、有關(guān)IORT的臨床研究

外科手術(shù)是胰腺癌的主要治療手段，但由于腫瘤進(jìn)展快，且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可侵入臨近肌肉、神經(jīng)、血管或沿著肌肉、神經(jīng)、筋膜、血管等擴(kuò)散到較遠(yuǎn)的區(qū)域，常常在診斷時(shí)已無法手術(shù)。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，放療成為胰腺癌，尤其是局部晚期病變的主要治療方法。而IORT是在手術(shù)中直視下設(shè)野對(duì)腫瘤或瘤床區(qū)進(jìn)行一次性大劑量照射，彌補(bǔ)了手術(shù)和EBRT的不足，使胰腺癌的腫瘤局部控制增加。胰腺癌的術(shù)中放療技術(shù)是從1978年開始應(yīng)用于臨床，主要為局部晚期患者，使用模式為手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療及術(shù)后放療或化療。盡管術(shù)中放療開展較早，但有關(guān)的臨床研究報(bào)道不多，而且研究病例數(shù)較少，絕大部分為回顧性分析。

目前的研究均顯示：胰腺癌給予單純IORT后，可提高局部控制率，可在長(zhǎng)期生存方面獲益。Messick等［17］報(bào)道了2001年～2006年21例胰腺切除術(shù)聯(lián)合IORT的患者與2004年～2006年27例單純胰腺切除術(shù)的患者之間局部控制率、生存率及并發(fā)癥等方面的比較，發(fā)現(xiàn)兩組均沒有在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡，其發(fā)生并發(fā)癥概率也相似。但局部控制率在IORT組和單純手術(shù)組分別為18%和12%，局部控制時(shí)間分別為14個(gè)月和7個(gè)月，兩組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為47%和32%，遠(yuǎn)轉(zhuǎn)控制時(shí)間分別為11個(gè)月和6.5個(gè)月。可能因病例少的原因，在中位生存期、特定階段生存期和特定部位生存期無差異。Sophie等［18］報(bào)道了1978年～2010年共194名不可切除的局部晚期胰腺癌行IORT結(jié)果，中位生存期為12個(gè)月，1、2、3年生存率分別為49%、16%、6%，6名患者（3%）生存期＞5年，2年的局部進(jìn)展率和遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率分別為41%和28%。多因素分析顯示，IORT的限光筒直徑≤8 cm（HR：0.51，P=0.009），察爾森年齡-并發(fā)癥指數(shù)≤3（HR：0.47，P=0.001），化療（HR：0.46，P＜0.001）可得到生存獲益；同時(shí)有以上三種良好預(yù)后指標(biāo)者，中位生存期為21.2個(gè)月。我們醫(yī)院也比較了不可切除胰腺癌行術(shù)中放療和對(duì)照組的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月和4.8個(gè)月，IORT組較對(duì)照組有明顯的生存優(yōu)勢(shì)（P=0.029）。

隨著IMRT、IGRT等技術(shù)的應(yīng)用，胰腺癌IORT后聯(lián)合EBRT的研究逐漸增加，同樣也在提高局部控制率和生存方面獲得益處。日本放療腫瘤研究委員會(huì)（JROSG）于2011年對(duì)870名中的144名不可手術(shù)的局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析［19］，其中113名（78.5%）行IORT+EBRT，114名（79.2%）行IORT聯(lián)合化療（其中89人給予吉西他濱3周共1000 mg/m2，42名給予5-FU連續(xù)輸注200 mg/m2/d～300 mg/m2/d）。IORT和EBRT的平均劑量分別是25 Gy和45 Gy。中位隨訪9.6個(gè)月， 91.0%病人發(fā)生腫瘤進(jìn)展，其中 41.7%（60例）為局部進(jìn)展。行IORT+EBRT的患者2年局部控制率（50.9%）明顯比單純行IORT的（17.5%）高（P= 0.0004），2年總生存時(shí)間和中位生存時(shí)間分別為14.7個(gè)月和10.5個(gè)月。Christopher等［20］報(bào)道了1978年～2001年杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心的150名局部晚期胰腺癌患者，所有患者均接受了IOERT聯(lián)合外照射和5-FU為主的化療；150名患者的總1年、2年和3年生存率（OS）為54%、15%、7%，中位和平均生存時(shí)間為13個(gè)月和17個(gè)月。總之，IORT+EBRT治療模式可有良好的局部控制率和較少的毒副反應(yīng)。

由于胰腺癌診斷時(shí)有約40%的患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而聯(lián)合化療的綜合治療不僅有可能治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還可以預(yù)防和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高生存期。前面提到的JROSG的Kazuhiko等［19］研究還發(fā)現(xiàn)114名行IORT聯(lián)合化療的患者2年總生存率為18.3%，比較沒有化療的0%，得到了更好的生存（P＜0.0001）。單因素分析中，化療對(duì)OS有影響（P=0.0001）；多因素分析中，化療是預(yù)后影響因素（P=0.028），IORT聯(lián)合化療可在生存方面可獲益。Shunji等［21］對(duì)198名不可切除的胰腺癌患者給予實(shí)驗(yàn)性的開腹手術(shù)，120名患者給予IORT，80名接受了化療，60名沒有接受任何治療。結(jié)果顯示IORT和以吉西他濱為主的化療是預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立因素（HR：0.51，P＜0.001；HR：0.43，P＜0.001）。IORT是腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好的獨(dú)立預(yù)后因素（HR：0.24，P=0.011）。我院對(duì)186名不可切除局部晚期胰腺癌患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有患者均行IORT，其中68例患者聯(lián)合同步放化療（吉西他濱），發(fā)現(xiàn)給予15 Gy 或以下的IORT聯(lián)合術(shù)后同步放化療的總生存期（11.23個(gè)月）比單純IORT的患者（7.23個(gè)月）長(zhǎng)，提示IORT聯(lián)合同步化療有明顯的生存獲益（P＜0.001）。

我們?cè)?011年對(duì)16例術(shù)中不可切除的T4期胰腺癌進(jìn)行單純術(shù)中放療，中位劑量18 Gy能達(dá)到同期術(shù)后同步放化療相似的生存率及局部控制率療效［26］。今年的總結(jié)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中放療結(jié)合術(shù)后放療的中位生存時(shí)間達(dá)12個(gè)月，在單純術(shù)中放療28例病人中（因腫瘤與胃十二指腸關(guān)系不密切）給予單純術(shù)中放療16 Gy～20 Gy，中位劑量18 Gy，中位生存期為12.1個(gè)月，與術(shù)中放療結(jié)合術(shù)后放療者相似，而在術(shù)中放療劑量為≤15 Gy無術(shù)后放療者，中位生存時(shí)間僅為7.33個(gè)月。

由于胰腺癌IORT的研究絕大部分都是小樣本量的回顧性分析，缺乏相對(duì)科學(xué)的大樣本量的回顧性分析結(jié)果和前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。而且回顧性研究中標(biāo)準(zhǔn)性不足，如病例的樣本量、病理類型比例、原發(fā)部位、腫瘤大小和期別、原發(fā)與復(fù)發(fā)患者比例、IORT的劑量、EBRT開始時(shí)間和劑量、化療方案和介入時(shí)間等等很多因素均不一致，使得各項(xiàng)IORT研究結(jié)果各家差異較大和可比性非常差。

四、IORT的并發(fā)癥

IORT能夠在手術(shù)切除腫瘤或暴露病灶的情況下，直接照射病灶、瘤床、殘存病灶或容易淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)，使得腫瘤周圍的正常組織、皮膚、軟組織、神經(jīng)、血管、骨關(guān)節(jié)、腸管和腎臟等免受或少受放射線照射損傷，并可調(diào)節(jié)β線的劑量和能量，保護(hù)腫瘤周圍的正常組織，但這不意味著IORT沒有并發(fā)癥。一般而言，術(shù)中放療是單次大劑量照射，其生物效應(yīng)是同劑量體外照射的2倍～2.5倍，隨劑量增加甚至更高。因?yàn)椴煌＝M織的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)值（relative biological effectiveness，RBE）是不相同的，也就是說個(gè)體或個(gè)體組織耐受程度不一，而且隨照射劑量的增加，其生物學(xué)效應(yīng)差異更大，加上對(duì)空腔器官保護(hù)不佳，使得不同組織的急慢性毒副并發(fā)癥出現(xiàn)的情況不一樣。目前，并發(fā)癥多為神經(jīng)炎、切口感染和腸瘺等。

我院王成鋒等［22］發(fā)現(xiàn)行IORT對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血等指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)情況無明顯影響，而術(shù)后血液毒性、疼痛緩解、CA19-9明顯下降和生存期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。隨后王成鋒等［23］對(duì)另外115名局部晚期胰腺癌患者行IORT時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期并發(fā)癥包括胃癱12例（10.4%），出血4例（3.5%），膽瘺1例（0.9%），胰瘺1例（0.9%），腹腔感染3例（2.6%）和腎功能不全2例（1.7%）。除1例患者因消化道出血死亡外，其余患者的并發(fā)癥經(jīng)治療后均獲得痊愈。我院翟醫(yī)蕊等［24］對(duì)2008年～2009年行52例IORT的患者進(jìn)行急性毒副反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)其中19例胰腺癌患者，給予IORT劑量10 Gy～15 Gy。在術(shù)后出現(xiàn)腹痛10例、血液學(xué)變化8例、惡心嘔吐8例、食欲下降6例、腹瀉l例、便秘1例、消化道出血l例和肺栓塞1例，但這些并發(fā)癥與術(shù)中放療無明確的關(guān)系。IORT不僅可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者的生存、其毒副作用小、對(duì)術(shù)后恢復(fù)無顯著影響、安全可靠、結(jié)合外照射可以提高腫瘤控制、而不明顯增加并發(fā)癥。

綜上，IORT作為胰腺癌綜合治療方案中的一部分或單純術(shù)中放療，可在不增加或不明顯增加毒副反應(yīng)的情況下，緩解疼痛等癥狀，改善生活質(zhì)量，提高局部控制率及生存期，有著很好的應(yīng)用前景。然而，目前的研究仍有眾多不足之處：1.隨著胰腺癌輔助化療的進(jìn)行，不明顯增加毒副反應(yīng)的情況下，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率，保持長(zhǎng)期局部控制率顯得尤為重要［25］，這也提示今后需要新型的系統(tǒng)或更加積極的局部治療；2.IORT對(duì)設(shè)備要求高，既要滿足放射治療的條件，又要滿足手術(shù)無菌環(huán)境，盡管目前國(guó)內(nèi)開展術(shù)中放療的單位越來越多，但仍無法在全國(guó)各級(jí)醫(yī)院普及；3.對(duì)于局部晚期胰腺癌的IORT治療仍沒有一個(gè)統(tǒng)一的劑量標(biāo)準(zhǔn)、輔助治療模式和并發(fā)癥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使得各機(jī)構(gòu)研究結(jié)果的可比性不是很令人滿意；4.由于之前的研究樣本量都還不夠，且回顧性分析占多數(shù)，我們需要更多的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來得出令人信服的結(jié)果；5.術(shù)中放療結(jié)合術(shù)后放療也存在術(shù)后放療最佳時(shí)間、劑量和是否同步放化療等證據(jù)的不足。

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（本文編輯：楊明）

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The progress in clinical research on intraoperative radiotherapy for unresectable pancreatic cancer

Zheng Miaoli， Feng Qinfu. Department of Radiotherapy， Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， Beijing 100021， China
Corresponding author: Feng Qinfu， Email: 13811300221@163.com

【Abstract】Based on the Global Cancer Statistics 2011， in developing country the incidence rate of pancreatic cancer was as high as the mortality rate， which was 2.7 per 100，000 and 2.5 per 100， 000 in males respectively while 2.1 and 2.0 in females respectively. Five-year over survival rate was about 5% for patients with pancreatic adenocarcinoma historically. Unfortunately， only 20% of patients with tumors were resection after diagnosis， and with 20% of 5 year of survival rate and 50%～80% of local failure rates after resection. Most of patients with advanced diseases （nearly 40%） and metastatic disease （nearly 49%）were unresectable and had only 6 to 10 months to survive. However， the optimal management for the patients with pancreatic cancer patients still requires clarification. At present， all of the treatment is aming to bring more benefits in local control tumor and reduce normal tissue damage. Intraoperative radiotherapy （IORT）is an attractive strategy for administration of a single high dose of ionizing radiation during the surgical intervention targeted at the primary tumor and has the advantage to enabling healthy tissues to be displaced and shielded from the radiation beam. Therefore， IORT should become a significant new method in combined treatment pancreatic cancer.

【Key words】Pancreatic neoplasms； Therapy； Quality of life

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.02

作者單位：100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放療科

通信作者：馮勤付，Email：13811300221@163.com

收稿日期：（2016-1-5）