微小RNA在心臟疾病中的研究進展

梁時雨，湯依群

(中國藥科大學基礎醫學院與臨床藥學院,江蘇 南京　210009)

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微小RNA在心臟疾病中的研究進展

梁時雨，湯依群

(中國藥科大學基礎醫學院與臨床藥學院,江蘇 南京210009)

摘要：微小RNA(miRNA)是一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導降解的方式參與多種基因調控的表達。目前為止，miRNA被描述存在于相關心血管系統的所有細胞類型和細胞過程中。心血管疾病是最常見的疾病之一，尤其多發于中老年人，近些年也逐步向青壯年人群中發展。其中包括了心肌梗死，心肌肥大，心肌缺血，心力衰竭等。許多研究報道表明miRNA參與心血管系統多種疾病的發生發展。因此探討miRNA在心血管疾病中的可能的調控機制和在心血管系統表達水平有助于今后對心血管疾病的臨床治療提供新的思路。該文就miRNA在幾種心血管疾病中作為潛在的生物標志物進行綜述，對可能分子機制和臨床診斷價值做出探討。

關鍵詞：微小RNA;生物標志物;心肌梗死;心肌肥厚;心力衰竭

微小RNA(miRNA)是一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導降解的方式參與多種基因調控的表達。近些年受到許多研究者的廣泛關注。心臟疾病是心血管疾病中最常見的疾病之一，尤其多發于中老年人，近些年也逐步向青壯年人群中發展。其中包括了心率失常，心肌梗死，心肌肥大，心肌缺血，心力衰竭等。心肌缺血和心肌梗死和其他心臟疾病有著十分密切的聯系。當心臟的冠狀動脈出現病變時，其冠狀動脈所供血的心肌組織會出現缺血的狀態，如果這一病理狀態得不到改善或緩解，就會發展成為心肌梗死。另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠狀動脈痙攣也可誘發急性心肌梗死。心肌梗死患者一周后容易發生心室重構從而發展成心力衰竭[1]。miRNA不僅能作為診斷心臟疾病的潛在標志物，并且也可能參與其疾病的發生發展。本文分別從miRNA與心肌梗死，心肌肥厚和心力衰竭的關系三個方面進行討論和概述。

1miRNA與心肌梗死

心肌梗死尤其是急性心肌梗死(AMI)是一種非常常見的心血管系統疾病，有著較高的發生率和致死率。急性心肌梗死的患病率和死亡率隨著年齡增加而增加。早發急性心梗主要危險因素為男性，吸煙，腹部肥胖，到了中老年后發生的重要危險因素為糖尿病[2]。雖然發生心肌缺血沒有致死的危險[3]，但是有報道證明AMI后新發房顫與繼發惡性心律失常風險增加有密切關系[4]，并且AMI對心肌組織造成的損傷可能使之發展成心力衰竭。因此早期正確的診斷并及時治療有可能降低其致死率[5]。對于診斷，最常用的方法就是檢測疾病的生物標志物。對于診斷AMI患者，檢測心肌中的相關蛋白質水平來診斷AMI的方法已經得到廣泛應用[6]。許多生物標志物如肌紅蛋白，肌鈣蛋白T，肌酸激酶等已經被用于臨床診斷[7]。

miRNA作為潛在的生物標志物，在腫瘤等疾病上研究較多[8]，近幾年在心血管疾病上的作用越來越受到研究者的關注。Wang等[9]為了研究急性心肌梗死在循環系統中的心臟特異性的miRNA用來作為潛在的生物標志物。研究人員選取了肌肉組織豐富的miRNA，miR-1，miR-133，miR-499，miR-208a。前三個miRNA在正常人血漿中含量極少，而最后一個在血漿中沒有表達。在大鼠AMI模型的動物實驗中，miR-208a在冠脈結扎0 h血漿中未檢測，1 h后顯著性升高。在AMI患者中，這四個miR水平都高于健康人，但是miR-208a能在90.9% AMI病人中輕易檢測出，并且在100% AMI病人有癥狀時4h內檢測出。Shyu等[10]也發現在大鼠左冠脈結扎致AMI中miR-208a表達水平會升高，而miR-208a會激活內皮因子的表達從而導致心肌纖維化。用洛伐他丁和纈沙坦通關過減少miR-208a和內皮因子的表達的治療會減少心肌纖維化。以上表明miR-208可能是新的潛在生物標志物。肌鈣蛋白T是用于診斷心肌梗死的生物標志物，He等[11]測量了AMI患者和健康人血漿中miR-328，miR-134和肌鈣蛋白T的水平，結果顯示了miR-328和miR-134的水平顯著高于健康的對照組人群。ROC曲線分析表明了miR-329和miR-134在AMI診斷中有著重要意義，但是這兩種miRNA都沒有優于肌鈣蛋白T。Gidl?f等[12]也做了類似的比較，發現miR-208b和miR-499-5p MI病人中水平較高，但是比肌鈣蛋白T低。Huang等[13]為了探尋在循環系統中miRNAs在中國人群中AMI發生率的關聯，77種miRNAs顯示出不同的表達水平，結果發現miR-320b和miR-125b在AMI患者血漿中比對照組顯著下降，并且這種低水平的miRNA和AMI的發生率有著密切的關聯。研究也表明了在冠脈疾病中miR-320b和miR-125b能夠調節多種信號轉導途徑中基因水平的表達。這種miRNA在AMI中表達的差異是否跟地區，人種有關還需要進一步的研究，但是有些miRNA可以在不同年齡性別的人群中穩定表達。Ai等[14]用RT-qPCR檢測受試者血漿中的miRNA水平，研究發現miR-1在AMI的病人在和非AMI人的血漿中的表達水平相比，顯著上升；在通過藥物治療出院后，下降至正常水平，并且這一水平和年齡，性別，血壓，糖尿病無關。

miRNA在心肌梗死中不僅會反應出表達水平的變化，還會對某些通路或蛋白酶進行調控，從而保護心臟或加重梗死病情。Liu等[15]在AMI小鼠模型和人類患者中，發現miR-150在單核細胞的表達減少，離體實驗發現miR-150異常的表達能夠顯著減少單核細胞的遷移和促炎因子的產生，阻斷miR-150會發生相反的結果。在體實驗發現miR-150的過表達能夠提高小鼠的心功能，減少心肌梗死的面積，組織細胞凋亡的發生，減少炎癥性Ly-6Chigh單核細胞水平。機制研究表明miR-150是通過抑制趨化因子受體 4 (CXCR4)的表達來調節單核細胞遷移。以上結果表明了miR-150有保護性作用。Mao等[16]用TNF-α誘導早骨髓-間充質干細胞(BM-MSC)損傷模型，研究發現miR-23a通過調節半胱天冬酶-7 (caspase-7) 來參與BM-MSC的凋亡過程。把在BM-MSC損傷模型中過表達的miR-23a注射到MI的大鼠模型中，能夠提高大鼠左心室功能，減少梗死面積。加入miRNA的阻斷劑或者用miRNA治療為心肌梗死的治療提供了新的思路。

2miRNA與心肌肥厚

心肌肥厚(CH)是一種常見的病理性特征，在許多心臟疾病如高血壓，心肌缺血，糖尿病性心肌病，主動脈狹窄等都有表現[17-18]。短期的CH通常會被認為是維持心室功能的最初適應性反應，但是長期的心肌肥厚會被認為是心力衰竭明顯的征兆，預示著不良的心肌結構重構[19]。越來越多的研究表明miRNA參與了心肌肥厚的發生和發展過程。

Roncarat等[20]檢測了12種miRNA (miR-27a,-199a-5p,-26a,-145,-133a,-143,-199a-3p,-126-3p,-29a,-155,-30a,-21) 在心肌肥大患者血漿中顯著升高。但是只有3種mi RNA (miR-199a-5p,-27a,-29a)和CH有關聯。更重要的是，miR-29a和纖維化也有關聯。表明了29a是一種的評價心肌肥大中心肌重構的潛在生物標志物。miRNA不僅在CH中作為一種有發展前景的生物標志物，更多的miRNA會在其病理過程中起著作用。Tu等[21]用一種新的miRNA成像監測系統來檢測miR-22在用異丙腎上腺素(ISO)誘導心肌肥大的小鼠中的表達。離體和在體實驗都發現，心肌肥厚的病理狀態中，miR-22會過表達。而給予miR-22拮抗劑可以逆轉miR-22的上調，減輕肥大的癥狀。在主動脈縮窄(TAC)小鼠模型中，Wu等[22]給予miR-455治療會使小鼠CH加重，然而miR-455替代療法會減輕心肌纖維化，抑制細胞凋亡，表明miR-455替代療法會阻止心室肌重構。miR-455也被確定以鈣網蛋白為靶點，而鈣網蛋白在心臟發展過程中起著重要的作用。甲亢能夠促進CH，并且血管緊張素1受體(AT1R)已經被證明調控部分應答。Diniz等[23]發現AT1R是甲亢促進心肌肥大關鍵的調控因子。并且在CH組中，β-MHC,miR-208b的表達下調，在對甲亢應答中，α-MHC,miR-208a 表達上調。數據得出AT1R參與調控甲亢誘導的肥大中α-MHC,miR-208a 水平的上調，但是不影響β-MHC,miR-208b表達水平的減少。以上發現表明病理性的刺激可以雙向的改變miRNA的表達，而這種表達的改變也會促進病理過程的發展。

也不是所有的心肌肥厚都是病理性的，一些心肌肥厚是生理性的肥厚，常見于運動員人群中。Fernandes等[24]發現有氧運動能夠減少生理性肥厚，而這種有益的結果有多種miRNA的參與。通過游泳有氧運動可以使miRNA-29增加，膠原減少從而減輕心肌纖維化。游泳還可以使血管再生通過miRNA-126來抑制血管內皮生長因子(VEGF，vascular endothelial growth factor)通路的負性調控物。這也說明了有氧運動對于人們身體的好處，并且這一過程也是有miRNA直接參與的。

一些miRNA會直接參與信號通路或酶活性的調控。 Duan等[25]研究發現在大鼠膀胱重構期間miRNA-133的表達會下調。進一步研究發現用逐漸增大濃度的外源性TGF-β1刺激膀胱平滑肌細胞(BSMC)會使miRNA-133a/b劑量依賴性的減少。轉染miRNA-133可以減輕TGF-β1誘導的α-smooth muscle actin，細胞外基質亞型和纖維生長因子的表達。并且133可以下調p-Smad3，而不是p-Smad2。此外，miRNA-133過表達會抑制由TGF-β1誘導的BSMC肥大和增殖，通過影響細胞周期的分布。最后實驗發現了miRNA-133調節BSMC的表型是通過TGF-β-Smad3信號通路靶向CTGF(connective tissue growth factor)。有研究發現在心肌肥厚和心衰發展過程中，嚙齒類動物心肌中miR-25表達水平減少[26]，這種現象被歸因于一個堿性螺旋-環-螺旋(Basic helix-loop-helix ,bHLH)轉錄因子HAND2的水平上調。這種因子在右心室肥大發生中起著重要作用，也有研究說明它促進心肌的增殖[26-27]。令人疑惑的是Wahlquist等[28]發現在心衰的人類和嚙齒類動物中，其miR-25水平是增加的，并且miR-25直接靶向SERCA2a從而導致鈣離子攝取減少，心肌收縮力受到損害。 Lee等[29]給予TAC小鼠miR-1能減輕CH，然而給予miR-1的拮抗劑可以改善有缺血再灌引起的心肌凋亡和心功能下降。也有研究表明了miR-1能夠影響鈣離子從心肌細胞中的釋放，從而直接調控了鈉鈣交換體1(NCX1)和膜聯蛋白A5(AnxA5)。因為AnxA5能控制NCX1的活性，在心肌肥厚和心力衰竭的心肌細胞中，AnxA5水平升高會破壞NCX1功能從而減少鈣離子釋放[30-31]。通過這些miRNA可以看出他們參與的調控可能不是單一的，一個miRNA可能有多個靶基因。因此今后應該繼續研究探索miRNA可能的分子機制。

3miRNA與心力衰竭

心力衰竭(HF)是一種造成死亡和殘疾的全球性的心血管疾病，多病發于老年人。心力衰竭是有多種臨床癥狀的復雜的進行性疾病，其原因是由于病變的心臟不能提供維持器官代謝需要的血流量。此外，許多病理疾病狀態都可能發展成為心力衰竭，如心肌梗死，心肌肥大，心肌炎等[32]。miRNA在HF的診斷中的作用也日漸重要。HF可分為射血分數保留的心衰(HFPEF)和射血分數下降的心衰(HFREF)。Watson等[33]選擇(miR-30c，-146a，-221，-328，-375)5種miRNA分析其表達量。在非HF和HF患者血漿中，miRNA的表達量不同。用BNP(腦鈉肽)值作為HF診斷的標準，結果發現和單純用BNP診斷相比，聯合miRNA中一種或多種分析HF可以顯著提高區分HFPEF和HFREF。同樣的，Wong等[34]采集了HFPEF，HFREF，和非HF患者的血漿樣本。發現miR-1233,-183-3p,-190a,-193b-3p,-193b-5p,-211-5p,-494,-671-5p和非心衰有差異。對照組相比，在HFREF患者中miR-125a-5p,-183-3p,-193b-3p,-211-5p,-494,-638,-671-5p 水平發生改變，HFPEF患者中miR-1233,-183-3p,-190a,-193b-3p,-193b-5p,-545-5p 水平改變，對比發現四種miRNA(miR-125a-5p,-190a,-550a-5p,-638) 在HFREF和HFREF中的水平有差別。用這幾種miRNA和BNP聯合診斷能提高靈敏性和特異性。Ellis等[35]也發現4中miRNA(miR-103,miR-142-3p,miR-30b,miR-342-3p)聯合腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平分析能提高其診斷價值。近些年研究表明了某些mi-RNA能夠對HF起到改善作用。Sang等[36]發現在慢性心衰的患者和大鼠中，miR-133a的表達水平降低。miR-133a在心衰大鼠的心臟中的過表達可能引起心體比， 左室舒張末壓(LVEDP， left ventricular end-diastolic pressure)降低，左心室收縮壓(LVSP， Left Ventricular Systolic Pressure)和左心室內壓的最大上升速率(LV +dP/dtmax)升高。

圖1　miRNA在心臟疾病中的表達水平和作用

而miR-133a抑制劑能夠使心體比和LVEDP上升，LVSP和 LV +dP/dtmax下降。并且miR-133a過表達顯著降低心衰大鼠心臟纖維化程度。Akt(也稱為PKB，是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 )抑制劑TCN能夠消除由miR-133a引起的的心體比，LVEDP降低，LVSP 和LV dP/dtmax升高。而miR-133a可以增加磷酸化的Akt的表達增加。實驗結果表明了miR-133a是通過抑制心衰大鼠心臟Akt來改善心功能和纖維化。圖1歸納總結了本文所探討的miRNA在心臟疾病中的表達水平和作用。作為潛在的疾病生物標志物，其表達水平在病理狀態不盡相同，和其他臨床應用的生物標志物聯合診斷能提高診斷價值。某些miRNA對心臟組織的作用也為心臟疾病的治療提供了新的思路。

4總結與展望

隨著人類科技的發展和人類預期壽命的延長，心臟病已經成為威脅全球人類健康的頭號殺手。人們不健康的生活習慣也會誘發各種心臟疾病。因此了解心臟疾病的病理過程及其分子機制也是十分必要的。根據以上探討的內容，我們確實可以得出結論：miRNA作為一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導降解的方式參與多種基因調控的表達；在心臟疾病的發生發展過程中均有參與。

近些年來國內外隨著研究更加深入了解了各種miRNA的調控機制，作用靶點等。用miRNA作為治療心臟疾病的潛在靶點也隨之出現。目前把miRNA作為心血管疾病診斷的生物標志有著重要的突破，尤其是在心肌梗死和心力衰竭的診斷上面。miRNA聯合心臟疾病中經典的生物標志物能夠提高診斷的特異性。但是把miRNA作為靶點的治療方法還需要大量的實驗來進行驗證，其安全性，可行性和穩定性有待提高。一些miRNA的靶點是否具有特異性也需要大量分子生物學上的研究。許多miRNA其作用機制已經明確，但這只是冰山一角，大量的miRNA的作用調控機制還未清楚，尚停留在表達水平的檢測階段。真正把miRNA作為治療方法還需要進一步探索，但是miRNA在心血管疾病目前的探索為以后開發新的分子水平的治療方法提供了新的思路。

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The research advance of miRNA in heart disease

LIANG Shi-yu,TANG Yi-qun

(SchoolofBasicmedicineandClinicalPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing,Jiangsu210009,China)

Abstract:miRNAs are small molecular noncoding RNAs involved in controlling the patterns of gene expression through blocking translation or inducing degradation of mRNAs.So far,miRNAs were described in all cellular processes and types.Cardiovascular diseases (CVDs) including myocardial infarction,myocardial hypertrophy,myocardial ischemia,and heart failure have high incidence in middle-aged and elder population,which also have more incidence in youth population than before in recent years.Some reports demonstrated that miRNAs were involved in the progression and development of CVDs.Thus,reviewing the possible mechanism and expression of miRNAs is useful to new therapy method.

Key words:miRNA;Biomarker;Myocardial infarction;Myocardial hypertrophy;Heart failure

基金項目:國家新藥創制重大專項資助(2011ZX09401-021)

作者簡介：梁時雨，男，碩士研究生 通信作者:湯依群，女，副教授，碩士生導師，研究方向：心律失常及其離子通道的研究，E-mail:tyq@cpu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.005

(收稿日期：2016-03-09，修回日期：2016-04-13)