替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染臨床研究

陳紅偉，婁元華，李小勇，潘棟超，解東成，劉東升

(中國醫科大學航空總醫院，北京　100012)

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替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染臨床研究

陳紅偉，婁元華，李小勇，潘棟超，解東成，劉東升

(中國醫科大學航空總醫院，北京100012)

[摘要]目的探討替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌(DRAB)顱內感染的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2014年1月—2015年4月某院腦脊液病神經外科收治的12例DRAB顱內感染患者，評價替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療DRAB顱內感染患者的臨床療效及安全性。結果替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療12～62 d(平均39.5 d)，大多數患者臨床癥狀、體征(包括體溫、腦膜刺激征)等較治療前均有明顯改善，其中痊愈3例，顯效5例，放棄或無效(死亡)4例。臨床總有效率為66.67%(8/12)，病死率33.33%(4/12)，腦脊液細菌清除率為83.33%(10/12)。死亡原因：2例因腦外傷后腦干衰竭，1例因腦實質廣泛感染，1例因治療有效后停藥致顱內感染復發、腦膿腫形成。治療期間未發生明顯不良反應。結論在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦長程治療能有效清除腦脊液DRAB，且具有良好的安全性。

[關鍵詞]替加環素； 鮑曼不動桿菌； 頭孢哌酮/舒巴坦； 顱內感染； 腦脊液

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：384-387,392]

耐藥鮑曼不動桿菌(drug-resistantAcinetobacterbaumannii，DRAB)感染逐年增加，已成為臨床抗感染領域的重大難題之一[1]。研究表明，替加環素是一種四環素類新型廣譜抗菌藥物，且其對DRAB所致的肺部感染和復雜性腹腔內感染有很好的療效[1-2]，但其對顱內感染的療效和安全性國內外少有報道。本研究回顧性分析替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療DRAB顱內感染的臨床療效和安全性，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月—2015年4月某院腦脊液病神經外科收治的12例DRAB顱內感染患者，所有患者均經腦脊液細菌學培養證實為DRAB，其中男性11例，女性1例；年齡18～66歲，平均37.5歲。原發疾病：重型顱腦外傷7例，腦出血3例，顱內腫瘤2例。12例患者均在外院發生顱內感染，顱內感染病因：開顱手術并切口腦脊液漏4例，開顱手術并腦室外引流3例，開顱手術并腰大池外引流2例，開顱手術并硬膜下血腫外引流、開顱術后繼發腦積水行腦室腹腔分流術和開顱術后繼發腦積水行內鏡造瘺術各1例。入院時臨床表現：神志昏迷者11例，嗜睡者1例；發熱者(體溫超過38.0℃)9例，體溫正常者3例；腦膜刺激征陽性者12例。腦脊液外觀呈淡黃色渾濁者9例，淡黃色膿性者3例，白細胞計數及蛋白質含量均高于正常值，糖含量低于正常值。腦脊液細菌藥敏培養結果根據李春輝等[3]翻譯的《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義》進行分類：多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)7例，泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)5例。見表1。

1.2納入標準(1) 腦脊液細菌培養DRAB陽性。(2)出現以下臨床表現至少3項以上者：有頭痛、嘔吐等顱內壓增高表現；腦膜刺激征陽性；體溫>38.0℃，持續時間>3 d；血WBC>10×109/L，中性粒細胞>0.75；腦脊液蛋白含量>0.45 g/L，腦脊液與血中葡萄糖含量比值<0.5，腦脊液白細胞計數>8×106/L。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均知情同意。

表112例鮑曼不動桿菌感染患者腦脊液培養結果及耐藥情況

Table 1CSF culture result and antimicrobial resistance ofAcinetobacterbaumanniicausing intracranial infection in 12 patients

患者編號培養細菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦替加環素1MDRAB敏感敏感2MDRAB敏感敏感3XDRAB中介敏感4XDRAB中介敏感5MDRAB敏感敏感6XDRAB耐藥敏感7MDRAB敏感敏感8MDRAB敏感敏感9MDRAB敏感敏感10XDRAB中介敏感11MDRAB敏感敏感12XDRAB耐藥敏感

1.3治療方法所有入組患者入院后常規行側腦室外引流，并于治療中保持腦室外引流管通暢；術后留取腦脊液進行細菌培養，結果均為DRAB，其中7例MDRAB均對頭孢哌酮/舒巴坦、替加環素敏感；5例XDRAB均對替加環素敏感，其中3例為頭孢哌酮/舒巴坦中介，2例對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥。見表1。本組所有病例均對碳青霉烯類抗生素耐藥，且無多粘菌素藥敏結果(國內無多粘菌素)。根據腦脊液培養結果確認為鮑曼不動桿菌后，均給予替加環素首劑100 mg，之后50 mg靜脈點滴(輝瑞制藥公司生產的泰閣)，1次/12 h，聯合頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈點滴(輝瑞制藥公司生產的舒普深，劑型2∶1)，1次/8 h進行治療。

1.4觀察指標觀察記錄患者治療前后的癥狀、體征變化，用藥療程。每周定期留取腦脊液進行細菌培養、生化和常規檢測，并常規監測患者血常規、肝腎功能。

1.5療效判定依照國家衛生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》對臨床療效進行判定。痊愈：患者癥狀、體征、實驗室及病原學檢查結果均恢復正常；顯效：病情好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；有效：病情有所好轉、但不夠明顯；無效：病情無改善或加重。總有效=痊愈+顯效+有效。細菌學療效根據清除、未清除進行判定，分析患者治療失敗及死亡原因。

1.6安全性評價密切觀察與用藥相關的不良反應，如貧血、白細胞減少、血小板減少、肝腎毒性、腹瀉、抽搐等，統計不良反應發生率。

2結果

2.1臨床療效替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦進行抗感染治療12～62 d(平均39.5d)，大多數患者臨床癥狀、體征(包括體溫、腦膜刺激征)等較治療前均有明顯改善，其中痊愈3例，顯效5例，放棄或無效(死亡)4例。臨床總有效率為66.67%(8/12)。見表2。

表2　12例鮑曼不動桿菌顱內感染患者臨床資料及療效

CSF:腦脊液

2.2細菌學療效12例患者治療2周后，腦脊液細菌清除率為83.33%(10/12)，但其中1例患者治療12 d后因腦脊液培養陰性后要求停藥，導致顱內感染復發(CSF細菌培養再次為鮑曼不動桿菌)，腦膿腫形成。

2.3死亡原因死亡4例，其中放棄治療在家死亡3例，在醫院死亡1例，病死率為33.33%(4/12)。此4例患者經治療后前期病情均有不同程度好轉，其中2例考慮為重型顱腦損傷后腦干衰竭所致；1例因腦脊液細菌培養陰性后，未按醫囑堅持應用替加環素鞏固治療導致感染復發；1例雖未停藥，但治療后期出現腦組織廣泛水腫加重，切除部分腦組織，亦培養出DRAB，考慮廣泛腦實質感染所致。

2.4安全性評價感染治療期間，所有患者未發生貧血、白細胞減少、血小板減少、腹瀉、抽搐等不良反應，肝、腎功能均未見異常改變。

3討論

顱內感染是顱腦術后常見高致殘、致死的嚴重并發癥[4]，發生率為1%～10%[5]。近年來，病原菌的耐藥率逐年上升，以及腦脊液細菌培養陽性率降低，導致顱內感染的治療變得棘手。顱內感染主要發生于開顱術后、腦室外引流術后、重型顱腦損傷、腦脊液漏等，手術導致的血腦屏障破壞，重癥顱腦損傷患者存在的免疫力缺陷是感染的重要原因[5-6]。本組病例均有開顱手術史，其中重型顱腦損傷患者7例，腦脊液漏4例。以往神經外科術后顱內感染一直以革蘭陽性球菌為主，但近期有文獻[7]報道，革蘭陰性桿菌的發生率明顯升高，占顱內感染的30%以上，可能與近年來臨床更多重視革蘭陽性球菌感染的預防相關。

DRAB是引起醫院獲得性顱內感染的常見致病菌，隨著抗菌藥物的升級和長期應用，以及住院時間的延長，鮑曼不動桿菌所致的顱內感染有不斷增加的趨勢[8]。Khan等[8]研究表明，鮑曼不動桿菌顱內感染治療相當困難，病死率高達27%～70%。本組12例患者總病死率33.33%(4/12)。對于鮑曼不動桿菌顱內感染的治療，習慣上首選碳青霉烯類抗生素，尤其是大劑量美羅培南作為初始治療，但目前碳青霉烯類抗生素耐藥率具有逐年增高的趨勢[6]，本組12例患者入院時碳青霉烯類抗生素耐藥率高達100%，分析其原因可能與病例在外院均已經驗性應用了大劑量、高級別抗菌藥物有關。

多粘菌素被認為是治療鮑曼不動桿菌顱內感染的有效藥物，但因其存在腎毒性及尚未在國內上市等原因，臨床上應用受到限制。本研究中，由于不能進行多粘菌素細菌藥敏試驗，故未推薦應用此藥物。

替加環素是一種新型甘氨環素類抗菌藥物，被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于成人復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚及軟組織感染、社區獲得性肺炎[1]。但由于目前臨床缺乏治療多重耐藥菌的有效藥物，因此替加環素已被臨床較多成功用于治療肺部感染、泌尿系感染。然而，替加環素用于治療顱內感染的研究國內外仍較少報道。替加環素可以通過外排泵及核糖體保護機制，避免細菌對四環素類藥物產生耐藥，對大多數耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性[9-10]。但由于替加環素組織分布廣，腦脊液內濃度低，常需聯合應用其他抗菌藥物。舒巴坦為半合成的β-內酰胺酶抑制劑，可以通過結合不動桿菌中的PBP-2直接發揮殺菌活性，可作為治療鮑曼不動桿菌感染的推薦藥物[11]。因此，在替加環素基礎上，聯合舒巴坦復合制劑治療DRAB顱內感染可能是一個較好的選擇。邱炳輝等[12]靜脈用替加環素聯合舒巴坦治療DRAB顱內感染4例，治愈2例。本研究中共納入12例神經外科術后DRAB顱內感染患者，聯合應用替加環素及頭孢哌酮/舒巴坦后，腦脊液細菌清除率達83.33%(10/12)，臨床總有效率為66.67%(8/12)。結果表明，替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦能有效清除腦脊液DRAB，療效肯定。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》建議，對于DRAB顱內感染患者應聯合、長程治療，療程往往需要4～6周[1]。本研究中死亡4例患者，其中1例為治療12 d腦脊液細菌培養轉陰、臨床表現改善后停止應用替加環素，僅應用頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療，28 d后患者腦脊液再次培養DRAB，CT顯示腦膿腫，最終家屬放棄治療。結果表明，長程、足量、聯合應用敏感抗菌藥物是有效治療DRAB顱內感染的重要原則。

文獻[13]報道，替加環素的主要不良反應是胃腸道癥狀、低血糖及凝血功能障礙等。但在本研究中，患者平均應用替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦時間為39.5 d，未發生上述不良反應，肝、腎功能也均未見異常，提示此種治療方案治療DRAB顱內感染具有良好的安全性。

研究[14]表明，腦脊液通暢引流是有效控制顱內感染的必要條件。多數學者認為腰大池引流能更好的降低顱內感染的復發，但由于DRAB患者腦脊液多呈渾濁、含絮狀物，甚至膿性，腰大池外引流管極易堵塞，更易增加感染概率。本組病例均采用腦室持續外引流，治療過程中保持引流通暢。

綜上所述，在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦長程治療，能有效清除腦脊液DRAB，且具有良好的安全性。但該研究由于樣本量較少，存在一定的局限性。常規劑量替加環素腦脊液內濃度較低[1]，對廣泛腦實質感染的重癥患者增加替加環素治療劑量，能否起到積極作用，仍有待進一步研究。

[參 考 文 獻]

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(本文編輯：左雙燕)

Clinical study of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of intracranial infection with drug-resistantAcinetobacterbaumannii

CHENHong-wei，LOUYuan-hua，LIXiao-yong，PANDong-chao，XIEDong-cheng，LIUDong-sheng

(AviationGeneralHospitalofChinaMedicalUniversity，Beijing100012，China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinic efficacy and safety of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of intracranial infection with drug-resistantAcinetobacterbaumannii(DRAB).Methods12 patients with DRAB intracranial infection admitted in a department of neurosurgery between January 2014 and April 2015 were analyzed retrospectively, clinic efficacy and safety of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for treatment of DRAB intracranial infection were evaluated. ResultsAfter patients received tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam for 12-62 days(39.5 days on average), clinical symptoms and signs(including body temperature, signs of meningeal irritation)of most patients were significantly improved compared with before treatment，3 cases were cured, 5 were markedly effective, 4 abandoned or ineffective(death). The overall effective rate was 66.67%(8/12)，mortality was 33.33%(4/12)；bacterial clearance rate of cerebrospinal fluid (CSF) was 83.33%(10/12). Causes of death: 2 were with failure of brain stem following craniocerebral trauma，1was extensive parenchymal infection，1was recurrence of intracranial infection and formation of brain abscess after withdrawing antimicrobial agents. No significant adverse reaction occurred during the treatment period. ConclusionOn the basis of keeping CSF drainage unobstructed, long course treatment of tigecycline combined with cefoperazone/sulbactam can effectively eliminate DRAB from CSF, and has a good safety.

[Key words]tigecycline；Acinetobacterbaumannii；cefoperazone/sulbactam；intracranial infection；cerebrospinal fluid

[收稿日期]2015-10-26

[作者簡介]陳紅偉(1981-)，男(漢族)，河北省任丘市人，主治醫師，主要從事顱內感染與腦積水分流術后并發癥的預防與治療研究。 [通信作者]李小勇E-mail:lixiaoyong9500@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.005

[中圖分類號]R181.3+2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-9638(2016)06-0384-05

·論著·