利奈唑胺治療反復(fù)發(fā)作脊柱術(shù)后植入物感染1例

蒲彰雅 (PU Zhang-ya)，余治健 (YU Zhi-jian)，白　冰 (BAI Bing)，林佛君 (LIN Fo-jun)，韓雪瑩 (HAN Xue-ying)，鄧向斌 (DENG Xiang-bin)，劉曉軍 (LIU Xiao-jun)，鄧名貴 (DENG Ming-gui)，李多云 (LI Duo-yun)，邱　宇 (QIU Yu)，鄧啟文 (DENG Qi-wen)

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院 深圳市內(nèi)源性感染診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳　518052)

?

利奈唑胺治療反復(fù)發(fā)作脊柱術(shù)后植入物感染1例

蒲彰雅 (PU Zhang-ya)，余治健 (YU Zhi-jian)，白冰 (BAI Bing)，林佛君 (LIN Fo-jun)，韓雪瑩 (HAN Xue-ying)，鄧向斌 (DENG Xiang-bin)，劉曉軍 (LIU Xiao-jun)，鄧名貴 (DENG Ming-gui)，李多云 (LI Duo-yun)，邱宇 (QIU Yu)，鄧啟文 (DENG Qi-wen)

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院 深圳市內(nèi)源性感染診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳518052)

[關(guān)鍵詞]植入物感染； 脊柱手術(shù)； 脊椎關(guān)節(jié)病； 手術(shù)部位感染； 利奈唑胺； 醫(yī)院感染

脊柱術(shù)后植入物感染(spinal implant infection)屬于難治性感染，需在系統(tǒng)分析患者基礎(chǔ)狀況、臨床癥狀、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查、病原菌類型及病原菌耐藥譜的基礎(chǔ)上，綜合應(yīng)用內(nèi)外科治療手段給予患者個(gè)體化治療，治療相對(duì)困難。治療方法通常需要在靜脈使用抗菌藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合外科清創(chuàng)、持續(xù)引流和內(nèi)固定取出等外科治療措施。部分患者可能造成內(nèi)固定失敗、局部愈合不良、神經(jīng)功能障礙、假關(guān)節(jié)形成，甚至死亡等嚴(yán)重后果。本院于 2014年10月—2015年2月診治1例脊柱術(shù)后植入物感染反復(fù)發(fā)作患者，現(xiàn)將其診斷和治療情況總結(jié)分析如下。

1病歷資料

1.1既往診治病史患者，男性，50歲，已婚，餐飲行業(yè)，既往有“高血壓病、高脂血癥”，一直口服降壓降脂藥物(具體藥物名稱不詳)，6年前在某三級(jí)甲等醫(yī)院行腰4/5椎間盤突出癥手術(shù)(具體手術(shù)名稱不詳)，術(shù)后間斷腰痛，近半年于彎腰、久坐后腰痛加重伴右下肢放射痛。2014年10月6日因“腰椎間盤突出癥術(shù)后腰痛6年，加重伴右下肢放射痛半年”為主訴來(lái)本院就診，并收治入院。入院診斷：(1)腰椎管狹窄，(2)腰4/5椎間盤突出癥術(shù)后復(fù)發(fā)，(3)腰5/骶1椎間盤突出，(4)高血壓病(2級(jí)，高危組)，(5)高脂血癥。入院后行“腰4/5椎間盤突出術(shù)后髓核摘除+椎間植骨融合+椎弓根釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定術(shù)”，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后第三天患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.4°C，伴有畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈等不適，切口處疼痛，有紅腫、滲液。體格檢查：WBC 12.6×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)：312.5 mg/L；腰椎MRI：腰背部皮下及椎旁、椎后軟組織積液、血腫；同時(shí)反復(fù)行血培養(yǎng)+切口分泌物培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果均提示為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)。考慮為患者術(shù)后植入物感染，遂給予萬(wàn)古霉素 (0.5 g靜脈滴注，1次/6 h)治療16 d，患者癥狀體征明顯改善，要求出院。

1.2本次診治病史患者于2014年11月4日再次因“腰4/5椎間盤突出癥翻修術(shù)后25 d，發(fā)熱5 h”為主訴入本院治療。入院時(shí)體格檢查：體溫38.9℃，切口左側(cè)上緣可觸及一個(gè)4 cm×4 cm輕壓痛區(qū)域，表面皮溫增高，無(wú)明顯發(fā)紅，無(wú)波動(dòng)感及膿性分泌物，復(fù)查炎性指標(biāo)明顯升高；腰椎MRI：植入物周圍軟組織感染明顯(見(jiàn)圖1-A)，血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果提示為MRSA感染并對(duì)利奈唑胺敏感，遂予以利奈唑胺(600 mg靜脈滴注，1次/12 h)治療13 d，后改為利奈唑胺(600 mg，1次/12 h)口服20 d(共治療33 d)后體溫正常，癥狀好轉(zhuǎn)停藥。停藥6 d后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)等伴隨癥狀，給予利奈唑胺(300 mg靜脈滴注，1次/12 h)聯(lián)合利福平(0.45 g口服，1次/24 h)治療1個(gè)月。期間患者體溫仍有波動(dòng)，并多次復(fù)查MRI：椎旁、椎后軟組織感染仍較為明顯(見(jiàn)圖1-B)，考慮抗菌藥物治療效果不理想，遂聯(lián)合外科治療手段行“脊柱后路切開(kāi)清創(chuàng)+腰4-骶1椎弓根螺釘內(nèi)固定取出+置管引流術(shù)”。術(shù)中可見(jiàn)雙側(cè)腰4+骶1螺釘周圍有少許膿性分泌物和炎性肉芽組織，依次取出螺釘及橫連，清除周圍炎性組織，并用雙氧水、碘伏反復(fù)沖洗，因椎間植骨及周圍未見(jiàn)明顯感染，遂予以保留。術(shù)后考慮患者內(nèi)固定未全部取出，繼續(xù)“利奈唑胺(600 mg口服，1次/12 h)+利福平(0.45 g口服，1次/24 h)”維持治療4個(gè)月。利奈唑胺聯(lián)合利福平總療程為5個(gè)月。利奈唑胺治療1個(gè)月時(shí)有視物模糊、肝功能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等異常，考慮為藥物副作用導(dǎo)致，給予對(duì)癥處理后癥狀緩解。治療后期炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)至正常，同時(shí)反復(fù)血培養(yǎng)均提示陰性。復(fù)查MRI：椎間盤未見(jiàn)感染，軟組織病灶較前明顯好轉(zhuǎn)(見(jiàn)圖1-C)，考慮患者疾病痊愈。其后門診隨訪 1年未再出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

A：患者術(shù)后2周出院再次入院時(shí)腰椎MRI提示，腰椎椎旁、椎后軟組織及腰背部皮下積液和血腫(植入物周圍軟組織感染明顯)；B：患者術(shù)后3月經(jīng)利奈唑胺和利福平口服治療1個(gè)月后，準(zhǔn)備手術(shù)清創(chuàng)前腰椎MRI提示椎旁、椎后軟組織水腫范圍較前有所吸收；C：植入物清創(chuàng)術(shù)后1個(gè)月復(fù)查腰椎MRI提示，椎間盤無(wú)感染，軟組織水腫明顯好轉(zhuǎn)。(紅色箭頭所示)

圖1 患者治療期間重要時(shí)間點(diǎn)腰椎MRI的檢查結(jié)果

2討論

手術(shù)部位植入物感染是脊柱術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。因?yàn)榧怪姆€(wěn)定性比較重要,感染部位較特殊，需要保留植入物，從而延長(zhǎng)療程，增加治療終點(diǎn)判定難度，且易導(dǎo)致局部不愈合、神經(jīng)功能障礙、假關(guān)節(jié)形成等一系列災(zāi)難性結(jié)局。植入物感染發(fā)生率與手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)室條件、患者自身情況等多方面因素有關(guān)。患者自身易感因素有：年齡>60歲、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、濫用藥物、之前脊柱損傷史、脊柱手術(shù)等[1]。本例治療患者有高血壓病和脊柱手術(shù)史，這兩個(gè)高危因素可能是導(dǎo)致其術(shù)后出現(xiàn)植入物感染的重要原因。

脊柱植入物感染的治療較為復(fù)雜。根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間將感染分為兩期，(1)早發(fā)性感染(early-onset infection)：脊柱術(shù)后30 d以內(nèi)發(fā)生的感染；(2)遲發(fā)性感染(late-onset infection)：脊柱術(shù)后30天以后發(fā)生的感染。早發(fā)性感染和遲發(fā)性感染在臨床表現(xiàn)、病原學(xué)特點(diǎn)及治療方案選擇等方面具有顯著差異[2]。脊柱術(shù)后早發(fā)性感染主要表現(xiàn)為發(fā)熱，切口處紅腫、滲液、疼痛；實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)WBC、中性粒細(xì)胞比例、紅細(xì)胞沉降率、CRP等炎癥指標(biāo)升高[3]；此外影像學(xué)檢查也可輔助診斷植入物感染，其中MRI具有較高的組織分辨能力，在診斷椎管內(nèi)狹窄、椎間盤及椎旁軟組織等病變方面有顯著優(yōu)勢(shì)，診斷的靈敏度和特異度>90%[4]。因?yàn)樵缙诩磳?duì)本例患者進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)，嚴(yán)密觀察手術(shù)部位的變化，及時(shí)復(fù)查炎癥指標(biāo)及影像學(xué)檢查，所以能夠及時(shí)診斷，并進(jìn)行干預(yù)和治療。本病例的診治提醒臨床工作者需警惕脊柱術(shù)后植入物感染，及早發(fā)現(xiàn)并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，有助于改善患者預(yù)后。

脊柱術(shù)后植入物感染的診斷若能獲得病原學(xué)依據(jù)，能夠更好的指導(dǎo)診斷和治療。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，骨關(guān)節(jié)和脊柱術(shù)后植入物感染病原體主要為革蘭陽(yáng)性球菌，尤以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌最常見(jiàn)[5-6]。但隨著近年來(lái)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，主要病原菌的耐藥率呈逐漸上升趨勢(shì)，尤其是MRSA、萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌(vancomycin-resistantenterococcus,VRE)所致的脊柱術(shù)后植入物感染的報(bào)道明顯增多[7-8]。耐藥菌所占比例的上升給脊柱術(shù)后植入物感染患者抗菌藥物選擇及治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本例患者確診為手術(shù)部位感染后，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性選用萬(wàn)古霉素抗感染治療，然后微生物培養(yǎng)確定為MRSA感染。

葡萄球菌是脊柱術(shù)后植入物感染的常見(jiàn)病原菌之一，相關(guān)研究顯示，葡萄球菌導(dǎo)致的該類感染可選擇利福平、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、呋喃妥因、復(fù)方磺胺甲口惡唑、喹諾酮類、克林霉素等抗菌藥物，其中利福平聯(lián)合喹諾酮類抗菌藥物的治療效果已得到廣泛證實(shí)，但是治療療程的選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，仍需更多的循證醫(yī)學(xué)研究予以論證[6,9]。Dubée等[6]對(duì)50例脊柱術(shù)后手術(shù)部位急性深部感染患者進(jìn)行研究，50例患者均靜脈給予抗菌藥物治療2周，后期口服抗菌藥物10周，在其后平均隨訪43個(gè)月中，2年治療成功率為88%；Sierra-Hoffman等[9]對(duì)19例脊柱術(shù)后手術(shù)部位感染的患者進(jìn)行研究，使用抗菌藥物時(shí)間(中位數(shù))為23周，觀察其2年療效，未復(fù)發(fā)或緩解率為89%；Kowalski等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，30例脊柱術(shù)后植入物感染患者使用抗菌藥物治療11個(gè)月，2年有效治愈率為71%。故研究者建議靜脈給藥至少4～6周，而MRSA等耐藥菌感染，根據(jù)需要可以延長(zhǎng)療程至8周，后期口服抗菌藥物療程至少3～6個(gè)月[2,6,9]。

對(duì)于植入物保留與否，有些學(xué)者認(rèn)為保留植入物增加了清創(chuàng)沖洗次數(shù)、術(shù)后手術(shù)部位感染持續(xù)時(shí)間，有利于細(xì)菌生物膜形成，給治療帶來(lái)較大的困難，所以一旦發(fā)現(xiàn)手術(shù)部位感染，應(yīng)積極去除植入物，徹底根除感染灶，縮短治療周期，提高療效[10]。但是更多學(xué)者認(rèn)為，植入物應(yīng)該盡可能保留，尤其是術(shù)后早發(fā)性感染患者，手術(shù)部位尚未融合，去除植入物后可能導(dǎo)致內(nèi)固定不充分、穩(wěn)定性下降、脊柱糾正角度丟失、疼痛、癱瘓等嚴(yán)重后果；對(duì)于遲發(fā)性感染患者，脊柱已融合，嚴(yán)重感染未得到控制可能危及生命，可以選擇去除植入物[11]。

本例患者最終在利奈唑胺+利福平聯(lián)合抗感染治療基礎(chǔ)上聯(lián)合外科清創(chuàng)引流+內(nèi)固定部分去除后痊愈，總療程5個(gè)月，門診隨訪1年未復(fù)發(fā)。整個(gè)治療過(guò)程中，早期我們嘗試單純依靠抗感染治療控制患者的局灶型感染，但經(jīng)過(guò)2次反復(fù)抗感染治療后仍復(fù)發(fā)，提示單純依靠?jī)?nèi)科治療效果欠佳，可能與細(xì)菌生物膜形成有關(guān)。后期聯(lián)合外科治療，在制定手術(shù)方式時(shí)考慮到盡可能保留患者完整的脊柱功能，術(shù)中可以看到雙側(cè)L4-S1螺釘周圍局部滲出和少許壞死，而保留的椎間植骨滲出物極少，因此最終根據(jù)術(shù)中情況和脊柱功能保護(hù)的需要僅去除部分內(nèi)固定(L4-S1椎弓根螺釘取出)。患者內(nèi)固定取出不完整，考慮到該類治療方案仍無(wú)循證醫(yī)學(xué)資料，因此術(shù)后繼續(xù)口服利奈唑胺和利福平鞏固治療4個(gè)月，爭(zhēng)取能夠獲得較好的預(yù)后。隨訪結(jié)果顯示，目前的治療方案有效，但是否需要如此長(zhǎng)時(shí)間的抗感染治療，仍有待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以證實(shí)。

長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利奈唑胺需注意觀察其副作用，常見(jiàn)副反應(yīng)有：周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變、骨髓抑制、肝功能異常、尿酸升高等[12]。因此使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，若出現(xiàn)副作用注意調(diào)整用量，并給予對(duì)癥處理，一般無(wú)肝腎等基礎(chǔ)疾病的患者，在給予對(duì)癥處理后癥狀可得到緩解。本例患者在長(zhǎng)期使用利奈唑胺治療期間出現(xiàn)視物模糊、肝腎功能指標(biāo)輕度異常，考慮為藥物副作用所致，經(jīng)眼科每周會(huì)診檢測(cè)視力及對(duì)癥處理后，患者最終未出現(xiàn)視神經(jīng)損傷，肝腎功能輕度異常，未予特殊處理，定期復(fù)查，停藥隨訪過(guò)程中肝腎功能恢復(fù)正常。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]Pull ter Gunne AF, Cohen DB. Incidence, prevalence, and analysis of risk factors for surgical site infection following adult spinal surgery[J]. Spine, 2009, 34 (13):1422-1428.

[2]Kowalski TJ, Berbari EF, Huddleston PM, et al. The management and outcome of spinal implant infections: contemporary retrospective cohort study[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44(7):913-920

[3]Bejon P, Byren I, Atkins BL, et al. Serial measurement of the C-reactive protein is a poor predictor of treatment outcome in prosthetic joint infection[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(7):1590-1593.

[4]Van Goethem JW, Parizel PM, van den Hauwe L, et al. The value of MRI in the diagnosis of postoperative spondylodiscitis [J]. Neuroradiology, 2000, 42 (8):580-585.

[5]Rao N, Hamilton CW. Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series[J]. Diag Microbiol Infect Dis, 2007, 59(2):173-179.

[6]Dubée V, Lenoir T, Leflon-Guibout V, et al. Three-month antibiotic therapy for early-onset postoperative spinal implant infections[J]. Clin Infect Dis, 2012, 55(11):1481-1487.

[7]Sendi P, Zimmerli W. Challenges in periprosthetic knee-joint infection[J]. Int J Artif Organs, 2011, 34(9):947-956.

[8]高川渤，袁紹輝. 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染病原菌譜的臨床意義[J]. 中國(guó)骨與關(guān)節(jié)雜志，2015，4(4)：319-323.

[9]Sierra-Hoffman M, Jinadatha C, Carpenter JL, et al. Postoperative instrumented spine infections: a retrospective review[J]. South Med J, 2009, 103(1):25-30.

[10] Collins I, Wilson-MacDonald J, Chami G, et al. The diagnosis and management of infection following instrumented spinal fusion[J]. Eur Spine J, 2008, 17 (3): 445-450.

[11] Kim JI, Suh KT, Kim SJ, et al. Implant removal for the management of infection after instrumented spinal fusion[J]. J Spinal Disord Tech, 2010, 23(23):258-265.

[12] Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis[J]. N Engl J Med, 2012, 367(16):1508-1518.

(本文編輯：孟秀娟)

Linezolid treatment on recurrent spinal implant infection: a case report

(Shenzhen Key Laboratory for Endogenous Infection, The Affiliated Shenzhen Nanshan People’s Hospital of Guangdong Medical University, Shenzhen 518052, China)

[收稿日期]2016-03-01

[基金項(xiàng)目]深圳市科技創(chuàng)新委基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目(JCYJ20150402152130167)

[作者簡(jiǎn)介]蒲彰雅(1989-)，女(瑤族)，湖南省懷化市人，碩士研究生，主要從事細(xì)菌耐藥性研究。 [通信作者]鄧啟文E-mail:qiwendeng@hotmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.019

[中圖分類號(hào)]R181.3+2R681.5+2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]E

[文章編號(hào)]1671-9638(2016)06-0432-04

·病例報(bào)告·