吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53表達及預后的影響

程國平，吳超琦，范柳倩

(浙江省腫瘤醫院 病理科，浙江 杭州 310022)

吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53表達及預后的影響

程國平Δ，吳超琦，范柳倩

(浙江省腫瘤醫院 病理科，浙江 杭州 310022)

目的 探究吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53表達及預后影響。方法 選取2007年10月～2014年6月浙江省腫瘤醫院病理科收治的肺癌患91例，46例口服吉非替尼治療的歸入治療組，45例采用紫杉醇聯合順鉑化療方案治療的歸入對照組。2組患者予以常規治療以及個體化對癥治療后，均有支氣管鏡活檢、粗針穿刺、胸水細胞包埋或手術樣本，進行免疫組化染色后對比分析2組Ki-67及p53陽性表達率、pU值及復發率。結果 與對照組相比，治療組患者的Ki-67及p53陽性表達率較低(P<0.05)，陰性表達率較高(P<0.05)，Ki-67及p53pU值較低(P<0.05)，復發率較低(P<0.05)。結論 吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53的基因表達具有調控作用，抑制癌細胞的侵潤和轉移，改善臨床療效與預后。

吉非替尼；肺癌；Ki-67；p53；預后

肺癌是臨床常見的肺原發性惡性腫瘤[1]，起源于支氣管粘膜上皮的癌細胞轉移侵襲，又稱為原發性支氣管肺癌。近年來肺癌的發病率和病死率呈逐年上升趨勢，世界衛生組織預測,至2025年我國肺癌患者將達到100萬[2]。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)[3]，具有抑制癌組織生長、轉移以及血管生成，加速腫瘤凋亡的作用。研究顯示，吉非替尼適用于既往接受過化療、晚期以及化療局部轉移的非小細胞肺癌[4]。Ki-67及p53蛋白表達與肺癌的生物學行為以及癌癥預后有緊密聯系，因此本實驗就吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53表達及預后影響進行研究分析，為闡明吉非替尼在肺癌臨床治療中的價值提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年10月～2014年6月浙江省腫瘤醫院病理科收治肺癌患91例，男性49例，女性42例，年齡35～82歲，平均年齡(63.74±4.63)歲，其中腺癌45例，鱗癌34例，細支氣管肺泡癌7例，其余5例。根據治療方法分配為治療組與對照組，其中治療組46例，男性25例，女性21例，年齡38～82歲，平均年齡(64.62±4.82)歲；對照組45例，男性24例，女性21例，年齡35～80歲，平均年齡(62.81±4.91)歲，2組患者性別、年齡、等一般資料均相仿，差異無統計學意義。納入標準：所有病例均符合以下條件：①診斷符合《2014第一版NCCN小細胞肺癌治療指南》[5]中肺癌的診斷標準具備以下臨床特點：咳嗽，多為刺激性咳嗽；痰中帶血；胸悶胸痛，病情加重疼痛加劇；氣促；發熱；晚期出現晚期可出現疲乏、體重減輕、食欲下降以及呼吸困難等癥狀，嚴重惡病質；②局限性哮鳴音；聲音嘶啞；肩臂疼痛；膈神經麻痹；吞咽困難；③MRI以及CT證實為肺癌；支氣管鏡檢查證實腫瘤病灶以及位置；痰液細胞學檢查發現癌細胞；④年齡大于18歲。排除標準：①藥物過敏史，接受免疫抑制劑治療的病例；②風濕免疫性疾病、嚴重高血壓、糖尿病以及嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③合并其他惡性腫瘤、癲癇等神經系統疾病。④治療后無法獲取病理樣本。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組病例入院后均進行常規入院檢查，實施維持點解質平衡、抗病毒、吸氧等常規治療，根據患者病情、全身狀況以及醫療設備制定個體化對癥治療；治療組口服吉非替尼治療，口服吉非替尼片(進口藥品：英國 AstraZeneca KK，分裝企業：阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100014)250 mg，1次/天，每7 d為一個療程。對照組采用紫杉醇聯合順鉑化療方案，75 g/m2紫杉醇注射液(北京協和藥廠，國藥準字H20083786)混合500 mL 5%葡萄糖靜脈滴注，60 mg/m2順鉑注射液(南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675)混合500 mL 0.9%的氯化鈉注射液內靜脈滴注，7 d一個療程，每療程第一天重復注射治療。

1.2.2 檢測方法：所有病例均有腫瘤組織進行活檢，采取免疫組化法進行肺癌細胞株中Ki-67及p53 mRNA的表達，按照常規方法進行脫水并對標本實施10%福爾馬林液固定石蠟包埋處理。采用北京中杉生物技術提供的濃縮型兔抗人Ki-67及p53多克隆抗體和二步法免疫組化廣譜檢測試劑盒，進行免疫組織化學染色，對制成的免疫組化片結果進行判讀，并分類記錄。

患者治療后進行3個月～1年的隨訪，以電話、門診以及登門訪問等形式進行，記錄復發例數并計算復發率。

2 結果

2.1 肺癌細胞株中Ki-67及p53的表達 治療后與對照組相比，治療組Ki-67及p53陽性表達率較低(P<0.05)，陰性表達率較高(P<0.05)，見表1。治療后與對照組相比，治療組Ki-67及p53pU值較低(P<0.05)。見表2。其免疫組化圖片分別見圖1、圖2。

表1 治療后2組患者Ki-67及p53表達比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

表2 治療后2組患者pU值比較

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

圖1 Ki-67在肺癌病例中的表達Fig.1 Expression of Ki-67 in lung cancer cases

圖2 p53蛋白病例中的表達Fig.2 Expression of p53 protein in lung cancer cases

2.3 預后評價 治療后與對照組相比，治療組復發率較低(χ2=5.080，P<0.05)。見表3。

表3 治療后2組患者復發率比較 [n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

肺癌是當今危害人類健康的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內發病率和死亡率位居首位，其中約80%肺癌患者屬于非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)。據研究統計，全世界發生的肺癌病例超過130萬人，新發生癌癥中12%為肺癌患者[6]。臨床傳統的化療和放療治療方案特異性較低，毒副作用嚴重侵害患者的正常細胞組織，含鉑化療5年內生存率僅為15.7%。肺癌具有許多突變的基因亞型，臨床上靶向治療相關的基因成為研究重點，特異性較高的分子靶點有效延長肺癌患者生存時間，提高患者生活質量，降低對正常組織細胞的毒副作用。研究學者發現，吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)[7]，該酶常見于表達上皮來源的實體瘤。抑制EGFR酪氨酸激酶活性作用從而阻礙腫瘤的生長，預防轉移以及血管生成，加速腫瘤細胞凋亡進程。

Ki-67是一種核蛋白有NKI-67基因編碼，臨床在病理免疫組化中提示細胞增殖活躍程度，Ki-67蛋白參與mRNA的轉錄，其活性降低，使mRNA活性降低，合成受限，在細胞增殖各期均有表達。Ki-67能夠客觀反映腫瘤細胞的增殖情況，可以作為影響預后的因素[8]。研究顯示，Ki-67的過度表達誘發細胞無限制增生而引發腫瘤，病理結果中指數高提示腫瘤分化程度高，侵潤增加[9]，轉移部位增多，預后差；反之，證實腫瘤分化程度低，侵潤以及轉移較少，預后良好。p53是一種臨床發現較早的腫瘤抑制基因之一，參與細胞增殖和分化的調控，p53蛋白具有調節細胞周期以及預防細胞癌變的作用[10]。p53是一種最容易發生突變的抑癌基因，與腫瘤的形成密切相關[11-13]。p53蛋白從一定程度上維持基因組的穩定性，防治腫瘤細胞突變轉移。 機體內許多細胞健康的信號的傳遞由p53蛋白參與進行。若機體出現細胞受損，p53蛋白參與修復，加速細胞在細胞凋亡中的死亡。研究顯示，p53蛋白具有抑制癌細胞生長的作用，對癌癥的發生發展以及預后相關性[14]，p53陽性表達化療療效明顯低于陰性表達者。本研究表明，與對照組相比，治療組患者的Ki-67及p53陽性表達率較低(P<0.05)，陰性表達率較高(P<0.05)，Ki-67及p53 pU值較低(P<0.05)，本實驗通過免疫組化檢測結果的對比分析Ki-67及p53定量反映免疫組化顯色反應的陽性強度，結果表明證實吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53的基因表達具有調控作用，抑制癌細胞的侵潤和轉移，加速癌細胞死亡，改善臨床療效。隨訪中發現治療后與對照組相比，治療組復發率較低(P<0.05)。吉非替尼耐受性較好，患者生活質量也得到改善[15]。

本研究通過對本院腫瘤科收治肺癌患81例的病理染色、Ki-67及p53陽性表達率、pU值、隨訪復發率進行研究，證實了吉非替尼對肺癌患者Ki-67及p53的基因表達具有調控作用，抑制癌細胞的侵潤和轉移，改善臨床療效與預后，對患者延長生存更有價值適宜臨床推廣應用。下一步研究將對治療后患者延長隨訪時間，從患者生活質量作進一步研究。

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(編校：王冬梅)

Effect of Ki-67 and p53 expression and prognosis in patients with lung cancer by Iressa

CHENG Guo-pingΔ, WU Chao-qi, FAN Liu-qian

(Department of Pathology, Cancer Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310022, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Ki-67 and p53 expression and prognosis in patients with lung cancer by Iressa.Methods91 cases of lung cancer in Cancer Hospital of Zhejiang Province from October 2007 to June 2014 were randomly divided into 45 cases in control group and 46 cases in treatment group. Two groups of patients were treated with conventional therapy and individual symptomatic treatment; The treatment group was treated with oral administration of Iressa, two groups of patients were selected according to the condition of each patient lobe or lung resection, chemotherapy regimen of paclitaxel combined with cisplatin. After the end of treatment, two groups were compared, the positive expression rate of pU, Ki-67, p53 and the recurrence rate were compared.ResultsCompared with control group, the positive expression rate of Ki-67 and p53 in treatment group was lower (P<0.05), the negative expression rate was higher (P<0.05), Ki-67 and p53pU were lower (P<0.05), and the recurrence rate was lower (P<0.05).ConclusionIressa has regulation function in patients with lung cancer by the gene expression of and Ki-67 and p53, which can inhibit the invasion and metastasis of cancer cells, improve the clinical efficacy and prognosis.

Iressa; p53; lung cancer; Ki-67; prognosis

程國平，通信作者，男，本科，主管技師，研究方向：腫瘤病理，E-mail：cgpzjhz@126.com。

R734.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.25