2-巰基-1-甲基咪唑聯合骨化三醇對甲亢患者臨床療效研究

李新禾，盧俊華

(東陽市橫店集團醫院 內分泌科，浙江 東陽 322118)

2-巰基-1-甲基咪唑聯合骨化三醇對甲亢患者臨床療效研究

李新禾Δ，盧俊華

(東陽市橫店集團醫院 內分泌科，浙江 東陽 322118)

目的 探討2-巰基-1-甲基咪唑聯合骨化三醇對甲亢患者臨床療效的影響。方法 納入東陽市橫店集團醫院內分泌科確診的77例甲亢患者，隨機分為對照組和實驗組，對照組38例患者予常規2-巰基-1-甲基咪唑治療，實驗組39例患者在對照組的基礎上予骨化三醇，療程為6周。比較治療前后患者的血清三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、骨密度(BMD)、Barthel指數、疼痛指數的變化及不良事件的發生率。結果 治療后2組患者血清FT3、FT4水平降低，TSH水平增高(P<0.05)，治療后實驗組3項指標的水平與對照組比較，差異無統計學意義；治療后2組BMD和Barthel指數明顯提高，疼痛指數降低(P<0.05)，治療后實驗組BMD和Barthel指數均高于對照組(P<0.05)，疼痛指數低于對照組(P<0.05)。治療后實驗組的不良反應反生率與對照組比較，差異無統計學意義。結論 甲亢患者應用骨化三醇對甲狀腺激素水平無影響，但能改善甲亢性骨質疏松相關癥狀。

2-巰基-1-甲基咪唑；骨化三醇；甲亢；臨床療效

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)，指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結節性毒性甲狀腺毒癥(destructivethyro—toxicosis)和服用外源性甲狀腺激素[1]。甲亢的臨床發病率為1%，其中80%以上是Graves病引起，10%是由結節性毒性甲狀腺腫導致，5%是繼發于甲狀腺自主高功能腺瘤。甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)的治療方法主要有3種：①抗甲狀腺藥物；②131I治療；③甲狀腺次全切除手術。現在我國ATD仍是治療甲亢，尤其是Graves病的主要和基本手段[2]。骨化三醇對鈣的吸收具有一定的促進作用，可以促進腸道對鈣的吸收并調節骨的礦化，適于不同人群使用，且對人體無明顯影響[3]。因此，本次研究通過觀察2-巰基-1-甲基咪唑聯合骨化三醇對甲亢患者臨床療效的影響，以期為甲亢合并癥的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年7月～2015年7月于東陽市橫店集團醫院內分泌科治療的符合標準的77例甲亢患者，隨機均分為對照組和實驗組。對照組38例(男20例，女18例)，平均年齡(34.36±8.95)歲，平均病程為(3.69±1.34)年；實驗組39例(男21例，女18例)，平均年齡(33.89±8.76)歲；平均病程(3.72±1.12)年。2組患者一般資料差異無統計學意義。納入標準：根據《美國甲狀腺協會/美國臨床內分泌醫師協會甲亢診療指南》[4]及臨床檢查明確診斷為甲狀腺功能亢進癥：高代謝癥狀和體征；甲狀腺腫大；血清TT4、FT4增高，TSH減低。患者年齡范圍在20～70歲。所有患者均通過專家倫理委員會審核，并簽署知情同意書。排除標準：合并有其他嚴重呼吸系統疾病的患者；合并有嚴重心腦血管病變以及肝腎功能不全的患者；有精神異常，不能配合研究的患者；進行治療期間，不配合研究方案的患者。近期服用抗氧化劑等干擾檢驗結果藥物的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予抗甲狀腺藥物2-巰基-1-甲基咪唑(默克雪蘭諾有限公司，批準文號H20120406，規格5 mg)10 mg每天一次口服。實驗組患者在對照組基礎上予骨化三醇膠丸(國藥準字J20100056，上海羅氏制藥有限公司，規格0.25 μg/粒)0.25 μg每天2次口服。療程為6周。

1.2.2 實驗指標檢測方法

① 血清指標檢測：患者于治療前和治療6周后清晨8:00空腹取靜脈血，按照常規實驗標準靜置分離出血清，嚴格按照甲功測試試劑盒(ICP1320，南寧藍光生物技術有限公司)標準操作，FT3、FT4、TSH水平。

② 骨密度檢測：對患者前臂、腰椎、股骨上端、股骨頸(Neck)、華氏三角(Ward)及股骨粗隆(Troch)的骨密度(bone mineral density，BMD)值，運用日本阿洛卡AOS100NW骨密度儀測量，其測量標準依據WHO提出的T值來診斷，以各部位的平均骨密度值作為最終結果。

③ Barthel指數和疼痛指數的評價：日常生活活動的Barthel指數是一種有效、可靠、簡單而且易于解釋的評定指標[5]。Barthel指數是在1965年由美國人Dorother Barthel及Floorence Mahoney設計并制訂的，是美國康復治療機構常用的一種日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)評定方法，我國自20世紀80年代后期在日常生活活動能力評定時，也普遍采用這種評定方法。主要包括身體條件、動機、環境條件等方面。疼痛指數是一種主觀疼痛評價方法，將疼痛分為10個等級，0級(分)表示無疼痛，10級(分)表示劇烈疼痛難以忍受，患者根據自己的情況進行評分。

2 結果

2.1 2組治療前后FT3、FT4、TSH的比較 治療前，2組患者血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異無統計學意義；治療后，2組血清FT3、FT4水平均明顯降低(P<0.05)，TSH水平升高(P<0.05)，與對照組相比，實驗組患者治療后血清FT3、FT4、TSH水平差異無統計學意義。見表1。

組別 例數時間FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mIU/L)對照組38治療前24 15±2 8543 56±4 670 11±0 014治療后6 51±0 78?17 56±1 92?2 59±0 291?實驗組39治療前23 56±2 6742 83±4 730 13±0 015治療后6 48±0 67?17 53±1 91?2 62±0 342?

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.2 2組治療前后BMD、Barthel指數、疼痛指數的比較 治療前，2組患者的BMD、Barthel指數、疼痛指數水平比較差異無統計學意義；治療后，2組患者的BMD和Barthel指數均明顯提高(P<0.05)，疼痛指數降低(P<0.05)，與對照組相比，實驗組患者治療后BMD和Barthel指數較高(P<0.05)，疼痛指數較低(P<0.05)。見表2。

組別 例數時間BMD(g/cm2)Barthel指數(分)疼痛指數(分)對照組38治療前0 80±0 11646 5±4 826 80±0 75治療后0 87±0 119?61 3±6 34?5 22±0 59?實驗組39治療前0 81±0 11046 3±4 796 79±0 72治療后0 92±0 122?#76 8±8 01?#2 82±0 35?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with contrl group post-treatmemt

2.3 安全性評價 2組患者在治療過程中均發生過敏反應、粒細胞缺乏、甲狀腺腫、甲狀腺功能漸退、以及惡心、腹瀉等胃腸反應等不良反應，經處理后均得到改善。對照組不良反應發生率15.79%(6/38)，實驗組不良反應的發生率為12.82%(5/39)，2組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.139，P>0.05)。

3 討論

甲狀腺激素是人體生長發育中非常重要的內分泌激素,其可以促進鈣磷代謝、骨骼生長，促進新陳代謝和生長發育，提高神經系統的興奮性，尤其對神經系統的發育及功能影響非常大[6]。當人體發生甲亢時，激素水平失調會產生全身多系統器官的功能失調，主要臨床癥狀有：情緒易激動、失眠、多言好動、心悸、腹瀉、乏力、易饑多食、怕熱多汗、血壓增高，尤其收縮壓增高明顯[7]。對于甲亢我國首選抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)，是甲亢的最基礎治療方法。但是單純的ATD治療的治愈率僅有40%左右，復發率高達50%～60%。我國普遍應用的藥物是甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，由于甲巰咪唑的肝臟毒性小于丙硫氧嘧啶，因此一般優先選擇甲巰咪唑。但其不良反應如過敏反應、肝功能損害及血液系統損害等不容忽視 ,特別是引起外周血粒細胞缺乏癥[8]。骨化三醇對鈣的吸收具有一定的促進作用，可以促進腸道對鈣的吸收和骨的礦化，適于不同人群使用，且對人體無明顯影響。

促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)作為評價甲狀腺功能的敏感指標,在臨床上應用普遍[9],參考值為0.4～3.0 mU/L；血清游離T3(FT3)和游離T4(FT4)不受甲狀腺結合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)的影響，也是診斷甲狀腺功能的靈敏指標，游離T3的參考范圍為6.0～11.4 pmol/L，游離T4的參考范圍為10.3～25.7 pmol/L。典型甲亢表現為：TSH降低，血清FT3、FT4升高。本次研究中，治療前FT3、FT4高于正常值，TSH低于正常值，符合甲亢的特點。治療前2組的3種指標差異無統計學意義；治療后2組FT3、FT4值降低為正常范圍(P<0.05)，TSH水平升高為正常范圍(P<0.05)，2組3種指標差異無統計學意義。研究表明，對照組與實驗組對患者的激素水平改善情況無明顯差異，骨化三醇對于甲亢患者的甲狀腺激素水平無明顯作用。

骨化三醇是活性維生素D代謝物中最具活性的藥物,對鈣平衡的調節有著重要作用[10]。正常情況下，骨化三醇由它的前體25-羥膽固化醇在腎臟合成。人體每日生理合成的骨化三醇約為0.5-1.0μg。在骨形成活躍時期(例如生長或妊娠期)，其合成量也略有增加。骨化三醇口服吸收快，3～6 h達高峰，t1/2約3～6 h。骨化三醇與常規維生素D比較，骨化三醇無需經過活化，可以直接作用與靶器官和組織，起效快、半衰期短，能促進腸道對鈣、磷的主動吸收和利用[11]。此外，它具有緩解肌肉骨骼肌疼痛，恢復或降低過高的血清堿性磷酸酶和甲狀腺素水平的所用，適用于各種骨質疏松癥，并減少錐體骨折的發病率。本次研究中，治療6周后，實驗組的BMD的改善程度明顯優于對照組(P<0.05)，疼痛指數評分低于對照組(P<0.05)，Barthel指數高于對照組(P<0.05)，表明骨化三醇的輔助治療明顯改善患者的骨質疏松狀況和疼痛癥狀。

本實驗通過對77例甲亢患者進行研究分析，表明2-巰基-1-甲基咪唑聯合骨化三醇在控制患者激素水平的基礎上能很好的改善患者的骨質疏松癥，減輕疼痛癥狀，增強臨床療效。

[1] 張金紅，鄧紅玲. 131Ⅰ治療甲狀腺功能亢進性心臟病40例臨床療效觀察[J]. 貴州醫藥，2013(12)：1082-1084.

[2]吳和，夏治綱. 抗甲狀腺藥物引發關節炎綜合征 4 例報道[J]. 中華全科醫學，2013，11(6)：993-994.

[3]丁璐. 骨化三醇對不同人群骨密度改善情況的研究[J]. 中國醫藥導刊，2013，15(7)： 1231.

[4]蘇青. 《美國甲狀腺協會/美國臨床內分泌醫師協會甲亢診療指南》[J]. 中華內分泌代謝雜志，2013,29(2)：增錄(2a-1- 2a-6).

[5]張福金，韓峪. 康復中 Barthel 指數和護理的依賴關系[J]. 國外醫學 (物理醫學與康復學分冊)，1999(1)： 27.

[6]胡紅蕾，孫中華，從相國. 妊娠期低甲狀腺素血癥的診治進展[J]. 中國婦幼保健，2012，27(28)：4493-4496.

[7]李秉芝，李勤，劉宏. 治療甲狀腺功能亢進中西藥的藥理作用及碘過量對甲狀腺的影響[J]. 醫學綜述，2004，10(9)：558-560.

[8]羅媛. 抗甲狀腺藥致粒細胞缺乏癥11例治療分析[J]. 疑難病雜志，2004(6)：358-359.

[9]王輝. 促甲狀腺激素檢測在婦幼保健方面的應用[J]. 中國生育健康雜志，2014，25(1)： 95.

[10]李云清，姜鳳云. 健身操結合鈣和骨化三醇對中老年女性髖部骨量的影響[J]. 中國老年學雜志，2011，31(8)：1424-1425.

[11]楊杰. 阿侖膦酸鈉聯合骨化三醇治療女性絕經后骨質疏松性髖部骨折的療效及對骨代謝的影響 [J]. 中國老年學雜志，2013，33(4)：809-811.

(編校：王冬梅)

Effect of methimazole combined with calcitriol on clinical therapeutic in the treatment of patients with hyperthyroidism

LI Xin-heΔ, LU Jun-hua

(Department of Endocrinology, Dongyang Hengdian Group Hospital, Dongyang 322118, China)

ObjectiveTo investigate the effect of methimazole combined with calcitriol on clinical therapeutic in treatment of patients with hyperthyroidism.Methods77 cases with hyperthyroidism were divided into 2 groups, control group was treated with methimazole, experimental group was treated on the basis of control group with calcitriol, and the treatment for 6 weeks. FT3, FT4, TSH in serum and BMD, Barthel index, pain index and the level of adverse events were compared after the treatment.ResultsFT3 and FT4 in serum decreased and TSH in serum increased (P<0.05), compared with control group, FT3, FT4 and TSH in serum of experimental group had no significant difference;BMD and Barthel index in 2 groups after the treatment were significantly increased, pain index decreased (P<0.05), compared with the control group ,BMD and Barthel index in experimental group were higher (P<0.05).The adverse reaction rate of experimental group and control group had no significant difference.ConclusionPatients with hyperthyroidism treated with calcitriol has no effect on the level of thyroid hormone, but can improve hyperthyroidism osteoporosis related symptoms.

2-mercapto-1-methyl imidazole; calcitriol; hyperthyroidism; clinical curative effect

李新禾，通信作者，女，本科，副主任醫師，研究方向：內分泌，E-mail:Lixinhezj@163.com

R581.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.26