復方丹參片聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標志物影響研究

夏建萍，應豪

(寧波市第二醫院 肝病科，浙江 寧波 315000)

復方丹參片聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標志物影響研究

夏建萍Δ，應豪

(寧波市第二醫院 肝病科，浙江 寧波 315000)

目的 探究復方丹參片聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化患者血清降鈣素原及肝纖維化標志物的影響。方法 選取確診乙型肝炎肝硬化患者62例，采用隨機數字表法分為2組，每組31例。對照組予恩替卡韋治療，治療組在對照組基礎上予復方丹參片治療，治療12個月。檢測治療前后血清降鈣素原(PCT)、肝功能及肝纖維化標志物的變化，觀察其臨床療效及安全性。結果 與治療前比較，2組血清PCT、ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)，PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；與對照組相比較，治療組血清PCT及PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均較低(P<0.05)，ALT、AST、TBIL及HBV-DNA均較低(P<0.01)，臨床療效較高(P<0.01)。結論 復方丹參片聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化有較好的臨床療效，可有效降低血清PCT水平，顯著改善肝功能及肝纖維化。

乙型肝炎肝硬化；恩替卡韋；復方丹參片；降鈣素原；肝纖維化

慢性乙型肝炎是一種常見病、高發病[1]，也是臨床常見的慢性傳染病。據世界衛生組織統計，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[2]，而我國約有1.7億HBV感染者[3]，因此乙型肝炎的防治已成為嚴峻重視的公共衛生問題。肝硬化是一種慢性、進行性肝病，由病因長期或反復作用導致的彌漫性肝損害[4]，而乙型肝炎病毒被認為是引起肝硬化的主要因素之一。乙型肝炎肝硬化患者常伴有眾多并發癥，所以臨床療效一直不理想，而目前治療手段主要是保肝治療法及抗病毒類藥物治療[5-6]。恩替卡韋作為一種鳥嘌呤核苷類似物，具有強有效的抗乙型肝炎病毒作用，且耐藥率低。本研究應用恩替卡韋聯合復方丹參片治療乙型肝炎肝硬化，有較好的臨床療效及保護肝臟的作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月～2014年8月在寧波市第二醫院住院確診的62例乙型肝炎肝硬化患者，根據隨機數字表法分為2組，每組31例。治療組男20例，女11例，年齡24～65歲，平均(42.8±5.6)歲，平均病程(5.2±0.6)年。Child-pugh分級，A級13例，B級18例；對照組男17例，女14例，年齡25～63歲，平均(43.3±5.9)歲，平均病程(4.9±0.5)年。Child-pugh分級，A級15例，B級16例。2組在一般臨床資料比較差異無統計學意義 。納入標準：符合中華醫學會肝病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]中HBV肝硬化診斷標準；HBeAg 陽性且HBV-DNA≥105拷貝/mL；均符合Child-pugh分級，A級及B級；經本院醫學倫理會審核通過，本人簽署知情同意書。排除標準：原發性肝癌或其他慢性肝病合并感染者；合并感染HAV、HCV、HDV及HEV 型肝炎病毒；入選前服用過抗病毒藥物者；合并肝性腦病、消化道出血等嚴重并發癥者；對恩替卡韋和復方丹參片不能耐受者；嚴重心、腦、腎等重要臟器功能不全者；依從性差，無法配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等常規保肝治療，并給予一定的營養支持。對照組患者給予恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20052237)空腹服用(餐前或餐后至少2 h)，每次0.5 mg，每天1次；治療組在對照組治療基礎上再予復方丹參片(北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠，國藥準字：Z11021185)口服，每次3片，每天3次。2組患者均治療12個月。

1.2.2 觀察指標：2組均治療前后，采晨起空腹肘靜脈血5 mL，以2500 r/min，離心20 min，取上層血清于試管中，置于-80 ℃冰箱中保存。

1.2.3 PCT及肝功能檢測：血清PCT水平均由VIDAS全自動免疫熒光分析儀(鄭州飛龍醫療設備有限公司)檢測，ALT、AST 和TBIL水平等肝功能采用日立7100全自動生化分析儀檢測，HBV-DNA水平由美國BLD-RADiQ5全自動熒光定量PCR系統檢測。

1.2.4 肝纖維化標志物：肝纖維化四項檢查：PCⅢ(Ⅲ型前膠原)、Ⅳ-C(Ⅳ型膠原)、LN(層粘連蛋白)、HA(透明質酸酶)，采用放射免疫法測定，試劑盒由上海達為科生物科技有限公司提供。

1.2.5 療效評價標準：參照《病毒性肝炎防治方案》與《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關標準制定療效評價標準：顯效，主要臨床癥狀消失，肝功能檢查正常或接近正常水平，HBV-DNA定性檢查陰性；有效，主要臨床癥狀明顯改善，ALT、AST 、TBIL水平降低≥50%，HBV-DNA滴度下降≥2×105IU/mL；無效，臨床主要癥狀無改善或加重，HBV-DNA定性檢查陽性。治療有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.2.6 安全性：觀察及記錄患者服藥過程中出現的任何不良反應，并積極給予對癥治療。

2 結果

2.1 血清PCT及肝功能指標的變化 與治療前比較，2組血清PCT、 ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平均降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，治療組血清PCT水平較低(P<0.05)，ALT、AST及TBIL均較低(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清PCT及肝功能指標水平的比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 肝纖維化指標的變化 與治療前比較，2組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均降低(P<0.05)；與對照組相比較，治療組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均較低(P<0.05)。見表2。

表2 肝纖維化指標的變化比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 臨床療效 經12個月治療后，治療組治療有效率為90.32%，對照組為77.42%，比較有統計學意義(χ2=3.72，P<0.01)。見表3。

表3 2組臨床療效比較[(n)%]

2.4 不良反應 服藥中對照組出現1例惡心，1例頭痛，及時予對癥處理后癥狀可消失，未見其他不良反應發生。

3 討論

慢性乙型肝炎是一個發病緩慢的過程，乙型肝炎病毒在機體內不斷的復制，易引起肝臟的免疫病理損傷，導致肝臟炎癥發生、發展，最終誘發纖維化。目前，我國慢性乙型肝炎患者約有2000萬，5年內約有8%～20%進展為肝硬化[8]。最新國內外乙型肝炎防治指南或共識均提出，抗病毒是乙型肝炎肝硬化患者的首要治療內容[9]，而恩替卡韋則是優先選擇的抗HBV口服藥物。

恩替卡韋是強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物[10]，在人體內轉化為有藥物活性的三磷酸鹽，與多聚酶競爭性結合，作用于HBV復制中啟動、逆轉錄及DNA依賴性合成的過程[11]，終止DNA鏈的延伸，從而發揮抗病毒效應。次外，恩替卡韋能明顯減輕肝細胞壞死和小葉炎性反應，有效減少肝星狀細胞的活化[12]，抑制了膠原纖維的合成，從而阻止肝纖維化的發生。恩替卡韋已成為抗HBV的一線優勢用藥，且具有安全性好、耐藥率低及耐受性好等特點。中醫認為乙型肝炎肝硬化持續因素是濕熱邪毒，內在原因是正氣虧損，主要病理因素則是肝絡瘀阻。復方丹參片的主要功效為活血化瘀，理氣止痛，方中丹參祛瘀，活血養血，佐以三七活血化瘀，冰片行氣止痛，諸藥共奏活血化瘀，理氣止痛之功。有研究表明，復方丹參片可明顯改善肝纖維化[13]，提高肝內血流灌注。研究結果顯示，治療組臨床療效顯著高于對照組(P<0.01)，在不良反應上，只對照組出現1例惡心，1例頭痛，及時予對癥處理后癥狀可消失。表明復方丹參片聯合恩替卡韋對乙型肝炎肝硬化具有良好的療效，安全性高。

肝纖維化4項檢查中，治療組PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA水平均明顯低于對照組，提示復方丹參片聯合恩替卡韋有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化狀況，并減緩肝纖維化的發展進程。目前，肝纖維化4項對肝纖維化的診斷有較高的臨床價值[14]，是衡量炎癥活動度、纖維化程度的重要依據。有研究證實[15]，慢性肝炎肝纖維化隨著肝組織炎癥活動程度加重而升高，2者之間存在一定的密切聯系。降鈣素原(PCT)是診斷和檢測細菌性感染性疾病的一個重要參數，并且實質組織細胞是感染時PCT的主要來源。在肝功能指標及血清PCT水平上，治療組均明顯低于對照組(P<0.05)，表明復方丹參片聯合恩替卡韋能有效降低乙型肝炎肝硬化患者血清PCT水平，改善其肝功能及抑制炎癥的進展。有關研究報道，HBV-DNA可除HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發生的危險因素[16]。因此聯合檢測肝纖維4項檢查、肝功能及PCT，可對乙型肝炎肝硬化患者治療及預后評估提供一定的理論依據。

通過對62例乙型肝炎肝硬化患者的治療，發現復方丹參片聯合恩替卡韋具有良好的臨床療效，可有效降低血清PCT水平，明顯改善患者肝功能，抑制肝纖維化的發展，具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。但由于本研究納入病例較少，療效及安全性需臨床進一步的觀察和驗證。

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(編校：王冬梅)

Effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers

XIA Jian-pingΔ, YING Hao

(Department of Hepatic, The Second Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo explore effect of compound danshen tablets combined with entecavir on hepatitis B liver cirrhosis in patients with serum procalcitonin and liver fibrosis markers.Methods62 patients with hepatitis B cirrhosis were selected and randomly divided into control group and treatment group, 31 cases in each group.Control group was treated with entecavir , treatment group were treated on the basis of control group combined with compound danshen tablets for 12 months treatment.Serum levels of PCT, liver function and liver fibrosis markers and clinical efficacy and safety were compared pre-and post- treatment.ResultsCompared with pre treatment, serum PCT, ALT, AST, TBIL and HBV-DNA level were decreased(P<0.05), PC III, IV-C, LN and HA levels were decreased(P<0.05); compared with control group, serum PCT and PC III, IV-C, LN and HA levels in treatment group were lower(P< 0.05), ALT, AST, TBIL and HBV-DNA were lower(P<0.01), the clinical efficacy was higher(P< 0.01).ConclusionCompound danshen tablets combined with entecavir for liver fibrosis in patients with hepatitis B has better clinical efficacy, can effectively reduce the serum PCT levels, significantly improve the liver function and liver fibrosis.

hepatitis B cirrhosis; entecavir; compound danshen tablet; calcitonin; liver fibrosis

夏建萍，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：肝病，E-mail：xjp20160312@163.com。

R575

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.39