A-β+型酮癥傾向糖尿病發生的危險因素研究

王溢蘇，江 纓,王紹冠

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·論著·

A-β+型酮癥傾向糖尿病發生的危險因素研究

王溢蘇，江 纓,王紹冠

310013浙江省杭州市，浙江醫院中美糖尿病中心

【摘要】目的探討A-β+型酮癥傾向糖尿病(KPD)發生的危險因素。方法選取2014年1月—2015年6月于浙江醫院住院的A-β+型KPD患者44例為病例組，另選擇同期本院診斷為初發2型糖尿病(T2DM)且無自發酮癥傾向患者64例為對照組。記錄患者性別、年齡、體質指數(BMI)、T2DM家族史及高血壓病史，檢測隨機血糖、動脈血氣分析、血酮體、尿酮體、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2Ab)。對照組于入院時，病例組于酮癥糾正后次日檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(F-CP)、餐后2 h C肽(2 h-CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)水平。結果病例組FPG、HbA1c、TC水平高于對照組，F-CP、2 h-CP水平及胰島β細胞功能指數(HOMA2-%B)低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結果顯示，HbA1c、TC、HOMA2-%B是A-β+型KPD發生的影響因素(P<0.05)。經性別、年齡、BMI校正的多因素Logistic回歸分析結果顯示，低BMI〔OR=0.34,95%CI(0.15,0.80)〕、高TC〔OR=1.39,95%CI(1.21,1.66)〕、HOMA2-%B〔OR=0.17,95%CI(0.08,0.39)〕是A-β+型KPD發生的獨立危險因素(P<0.05)。結論A-β+型KPD是BMI、TC、HOMA2-%B等多因素共同作用的結果，需采取綜合干預措施預防其發生。

【關鍵詞】糖尿病；酮病；人體質量指數；膽固醇；危險因素

王溢蘇，江纓,王紹冠.A-β+型酮癥傾向糖尿病發生的危險因素研究[J].中國全科醫學，2016，19(17)：2006-2009.[www.chinagp.net]

Wang YS，Jiang Y，Wang SG.Risk factors for A-β+ type ketosis-prone diabetes[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2006-2009.

酮癥傾向糖尿病(KPD)作為一組異質性臨床綜合征，臨床表現特殊，分型困難。美國學者根據目前公認的Aβ方案分類法，對KPD的4種亞組(A+β-、A-β-、A+β+、A-β+)調查發現，A-β+型患者比例最高，約50%[1-2]。而目前關于A-β+型KPD的臨床研究較少。有研究認為，A-β+型KPD與酮癥傾向2型糖尿病(T2DM)密切相關[3-4]。因此，本研究對同期A-β+型KPD及初發T2DM患者的臨床特點進行回顧性分析，探討A-β+型KPD患者的臨床特征及可能影響其發生的因素，為其進行早期干預及預防提供依據。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年1月—2015年6月于浙江醫院住院的以酮癥為首發癥狀〔以酮癥或酮癥酸中毒起病，病程<1年；尿酮≥(+++)或血B-羥丁酸≥0.3 mmol/L〕的糖尿病患者44例為病例組，另選擇同期本院診斷為初發T2DM且無自發酮癥傾向患者64例為對照組。兩組患者納入標準：(1)符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標準[5]；(2)發病時無明顯感染、創傷、手術等應激情況；(3)排除妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病；(4)谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2Ab)陰性；(5)空腹C肽(F-CP)>0.2 nmol/L。

1.2方法記錄患者性別、年齡、體質指數(BMI)、T2DM家族史及高血壓病史，檢測隨機血糖、動脈血氣分析、血酮體、尿酮體、GAD-Ab、IA-2Ab。對照組于入院時，病例組于酮癥糾正后次日檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、F-CP、餐后2 h C肽(2 h-CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平。采用葡萄糖氧化酶法測定FPG，高效液相法測定HbA1c，放射免疫法測定F-CP、2 h-CP，酶法測定TG、TC、LDL-C、UA水平。以HOMA2公式(HOMA Calculator v2.2.3)計算胰島β細胞功能指數(HOMA2-%B)評價胰島β細胞功能[6]。

2結果

2.1臨床資料比較兩組性別、年齡、BMI、T2DM家族史、高血壓檢出率以及TG、LDL-C、UA水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。病例組FPG、HbA1c、TC水平高于對照組，F-CP、2 h-CP水平及HOMA2-%B低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05,見表1)。

表1　兩組臨床資料比較

注：BMI=體質指數，T2DM=2型糖尿病，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，F-CP=空腹C肽，2 h-CP=餐后2 h C肽，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，UA=尿酸，HOMA2-%B=胰島β細胞功能指數；a為χ2值

2.2單因素及多因素Logistic回歸分析以是否發生A-β+型KPD為因變量，各臨床特征為自變量行Logistic回歸分析，變量賦值見表2。單因素Logistic回歸分析結果顯示，HbA1c、TC、HOMA2-%B是A-β+型KPD發生的影響因素(P<0.05，見表3)。經性別、年齡、BMI校正的多因素Logistic回歸分析結果顯示，低BMI、高TC、低HOMA2-%B是A-β+型KPD發生的獨立危險因素(P<0.05,見表4)。

表2A-β+型KPD影響因素Logistic回歸分析的變量賦值表

Table 2Variable assignment table of Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量賦值性別男=1,女=2年齡(歲)實際值BMI(kg/m2)﹤24=1,24～28=2,﹥28=3T2DM家族史無=0,有=1高血壓無=0,有=1HbA1c(%)<9.0=1,9.0～12.0=2,>12.0=32h-CP(nmol/L)<2000=1,≥2000=2TG(mmol/L)<1.70=1,1.70～2.26=2,>2.26=3TC(mmol/L)<5.20=1,≥5.20=2LDL-C(mmol/L)<3.37=1,≥3.37=2UA(μmol/L)<360=1,≥360=2HOMA2-%B<40=1,40～80=2,>80=3疾病T2DM=0,A-β+型KPD=1

注：KPD=酮癥傾向糖尿病

3討論

A-β+型KPD作為特殊類型的糖尿病，雖以酮癥起病，臨床表現和代謝特征卻類似于T2DM，即缺乏自身免疫證據，應用胰島素糾正酮癥以后，胰島β細胞功能可不同程度得到恢復。為進一步探索該類疾病發生的危險因素，本研究選取初發T2DM患者作為對照，研究發現，BMI、TC、HOMA2-%B與A-β+型KPD的發生關系密切。

胰島β細胞功能與酮癥發生的關系目前研究眾多。Mauvais-Jarvis等[7]認為，相對于普通T2DM患者，酮癥傾向T2DM患者對糖毒性更敏感，高血糖導致胰島β細胞功能暫時性急劇下降是發生酮癥的主要原因。考慮到高血糖時胰島素分泌增加并非呈線性關系，且糖尿病患者體內高胰島素原水平影響計算結果等原因，本研究選用近年來推廣的HOMA2公式[8]來替代原HOMA公式計算胰島β細胞功能。結果顯示，病例組HOMA2-%B低于對照組。Mauvais-Jarvis等[7]發現，KPD患者胰島功能呈一過性下降，在糾正血糖后可一定程度恢復。因此，鑒于胰島β細胞功能的損害和潛在的部分恢復是一個動態的過程，有必要對患者定期追蹤隨訪，以便于根據胰島β細胞功能的變化趨勢調整治療方案。

表3發生A-β+型KPD影響因素的單因素Logistic回歸分析

Table 3Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.0380.5050.0060.9411.04(0.39,2.80)年齡0.2940.2091.9890.1581.34(0.89,2.02)BMI-0.1840.2740.4490.5030.83(0.49,1.42)T2DM家族史-0.1800.4040.1990.6550.84(0.38,1.84)高血壓-0.2800.4070.4720.4920.76(0.34,1.68)HbA1c0.4820.09824.180<0.0011.62(1.49,1.78)2h-CP0.0960.0612.4880.1151.10(0.98,1.24)TG-0.0840.4190.0400.8420.92(0.41,2.09)TC0.3000.1674.5650.0331.35(1.12,1.57)LDL-C0.1650.1152.0730.1501.18(1.16,1.23)UA0.0010.0020.1280.7201.00(0.99,1.01)HOMA2-%B-1.3540.34315.603<0.0010.26(0.14,0.49)

表4發生A-β+型KPD影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)BMI-1.0790.0976.1730.0130.34(0.15,0.80)HbA1c-0.0100.0120.1320.9930.99(0.18,5.33)TC0.3290.1527.1860.0081.39(1.21,1.66)HOMA2-%B-1.7720.26415.432<0.0010.17(0.08,0.39)

本研究未發現兩組BMI存在差異，而將BMI作為基線資料對Logistic回歸分析模型進行校正后，結果顯示低BMI是A-β+型KPD發生的危險因素。究其原因，BMI可能受混雜因素干擾而在單因素Logistic回歸分析中出現假陰性結果。已有研究顯示，非肥胖的KPD患者胰島分泌功能缺陷程度較肥胖患者嚴重，臨床癥狀典型[9]。在本研究中觀察到類似的結果，低BMI者是KPD高危人群。有文獻報道，低體質量KPD患者胰島β細胞功能受損程度較為嚴重，而肥胖KPD患者外周胰島素抵抗更為嚴重[10]。KPD作為一個連續的疾病譜，在疾病發生發展的不同階段，肥胖發揮的作用不同。而在A-β+型KPD患者中，肥胖能否作為胰島功能儲備的指標以及酮癥發生的保護因素，有待于大樣本的深入研究。

胰島素抵抗是導致脂代謝紊亂的中心環節，而脂毒性通過影響肝臟和外周組織(如肌肉等)胰島素受體的數量以及細胞線粒體功能，反過來加重胰島素抵抗。此外，酮癥傾向T2DM患者常伴有胰島β細胞中脂肪累積，這種易位脂肪沉積影響胰島β細胞的功能[7]。既往研究顯示，KPD患者伴高水平TG[11]，而本研究發現A-β+型KPD患者TC水平高于T2DM患者。TC作為脂代謝的重要組成部分，在酮體形成過程中的具體機制還有待進一步分子生物學研究。

綜上所述，A-β+型KPD的發生是多源性的，是多因素共同作用的結果。我國基因和抗體檢測尚未普及，故對該類患者做出正確診斷尚有困難。因此，對于酮癥起病的糖尿病患者，在積極降低血糖、糾正酮癥的同時，應早期開展針對性的監測血脂、調脂治療，注意低體質量患者的血糖控制狀況，保護患者胰島功能，以預防急性并發癥的發生及延緩慢性并發癥的進展。本研究A-β+型KPD患者樣本量還有待進一步累積擴大，結論可為臨床工作提供一定的參考。

作者貢獻：王溢蘇進行課題設計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責；王紹冠協助課題實施、評估、資料收集整理；江纓進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Risk Factors for A-β+ Type Ketosis-prone Diabetes

WANGYi-su，JIANGYing，WANGShao-guan.

Sino-USDiabetesCenterofZhejiangHospital,Hangzhou310013,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for A-β+ type KPD.MethodsWe enrolled 44 patients with A-β+ type KPD who were admitted into Zhejiang Hospital from January 2014 to June 2015 as case group,and enrolled 64 patients who were diagnosed as newly onset T2DM but without spontaneous ketosis tendency in the same hospital and period as control group.Data of the subjects were collected,including gender,age,BMI,T2DM family history and hypertension.Random blood glucose,arterial blood gas analysis,blood ketones,urine ketones,GAD-Ab and IA-2Ab were tested.FPG,HbA1c,F-CP,2 h-CP,TG,TC,LDL-C and UA were tested at admission in control group and the day after ketones turning negative in case group.ResultsCase group was higher than control group in the levels of FPG,HbA1cand TC,and was lower than control group in the levels of F-CP and 2 h-CP and HOMA2-%B(P<0.05).The univariate Logistic regression analysis showed that HbA1c,TC and HOMA2-%B were risk factors for A-β+ type KPD (P<0.05).After adjustment of gender,age and BMI,the multivariable Logistic regression analysis showed that low BMI 〔OR=0.34,95%CI(0.15,0.80)〕,high TC 〔OR=1.39,95%CI(1.21,1.66)〕 and low HOMA2-%B 〔OR=0.17,95%CI(0.08,0.39)〕 were independent risk factors for A-β+ type KPD (P<0.05).ConclusionA-β+ type KPD is caused by the combined effect of multifactors including BMI,TC and HOMA2-%B.Comprehensive intervention from many aspects is needed in order to prevent its occurrence.

【Key words】Diabetes mellitus;Ketosis；Body mass index;Cholesterol；Risk factors

通信作者：江纓，310013浙江省杭州市，浙江醫院中美糖尿病中心；E-mail:jiangy1210@163.com

【中圖分類號】R 587.22

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.005

(收稿日期：2015-11-17；修回日期：2016-04-29)