α-硫辛酸對單純性肥胖患者氧化應激及內皮功能的影響

涂傳發，王麗君，牟曉月

(浙江臺州市第一人民醫院 內分沁科，浙江 臺州 318000)

α-硫辛酸對單純性肥胖患者氧化應激及內皮功能的影響

涂傳發Δ，王麗君，牟曉月

(浙江臺州市第一人民醫院 內分沁科，浙江 臺州 318000)

目的 探討α-硫辛酸對單純性肥胖患者氧化應激及內皮功能的影響。方法 收集單純性肥胖志愿者60例，根據隨機對照表分為對照組和試驗組，其中試驗組30例，對照組30例，2組患者采用常規治療以及對癥治療，試驗組給予α-硫辛酸針0.6 g+0.9%氯化鈉針250 mL靜脈滴注，每天1次；對照組給予0.9%氯化鈉針250 mL靜滴，每天1次。2組均以14 d為1個療程，共治療1個療程。治療結束后對比分析2組氧化物、抗氧化物、血管內皮功能以及胰島素抵抗。結果 與對照組相比，試驗組體質量、血糖以及血脂水平均較低(P<0.05)，活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)，谷胱甘肽(GSH)水平較低(P<0.05)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平較高(P<0.05)，內皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平較高(P<0.05)，內皮素-1(ET-1)水平較低(P<0.05)。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(ISI)水平較低(P<0.05)。結論 α-硫辛酸對單純性肥胖患者臨床療效顯著，能夠改善氧化應激以及內皮功能，降低體質量、血糖以及血脂，抑制胰島素抵抗。

α-硫辛酸；單純性肥胖；氧化應激；內皮功能

肥胖是嚴重的全球性社會公共衛生問題，據世界衛生組織統計證實，全球有超過10億的超重人口，其中至少有3億是肥胖[1]；我國18歲及以上居民超重率達到30.6%，肥胖率達到12%[2]，現已嚴重威脅全球發展。單純性肥胖是指人體攝入的熱量超過其消耗的熱量，導致脂肪成分在體內堆積過多而形成的肥胖[3]。其根本原因是食物攝入過多以及機體代謝的改變，機體內脂肪存儲過多體質量增加過度，誘發機體生理或病理的改變或潛伏。研究顯示，肥胖不僅縮短了患者的預期壽命，而且還增加了人們罹患很多疾病的風險，如高血壓病、2型糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、腫瘤和骨關節炎等[4]。α-硫辛酸是一種具有強抗氧化性的天然短鏈脂肪酸[5]，是線粒體呼吸酶的必要輔基。有研究顯示，α-硫辛酸能夠保護腦線粒體功能,減輕氧化應激損傷,改善認知功能[6]。本研究以單純性肥胖志愿者60例為研究對象，探討α-硫辛酸對單純性肥胖患者氧化應激及內皮功能的影響，為臨床提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月～2015年11月單純性肥胖志愿者60例，年齡25～55歲，平均年齡(35.67±3.73)歲，采用雙盲隨機試驗，隨機分配為試驗組與對照組，其中試驗組30例，年齡27～55歲，平均年齡(37.47±3.84)；對照組30例，年齡25～53歲，平均年齡(34.02±3.50)歲。2組患者平均年齡、性別比例等一般資料均相仿，差異無統計學意義。

納入標準：①體重指數(BMI)>28 kg/mm2，腰臀比(WHR)>0.9，血壓<140/90 mmHg，總膽固醇<6.0 mmol/L，空腹血糖(FBG)<6.0 mmol/L，餐后2小時血糖(2hPG)<7.8 mmol/L，血尿常規及肝腎功能均正常；②經皮膚皺摺卡鉗測量皮下脂肪厚度以及X線片估計皮下脂肪厚度判斷為肥胖；③患者年齡>30歲，均為自愿參與本實驗，并簽署知情同意書。本研究本市人民醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：①對本研究中使用藥物有過敏體質者，急慢性感染性疾病，免疫性疾病，近半年未服用可能影響胰島素敏感性的藥物；②嚴重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③合并惡性腫瘤、癲癇等神經系統疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予低鹽低脂飲食，控制飲食攝入，運動療法常規治療以及對癥治療，試驗第2天起，試驗組給予α-硫辛酸針(德國史達德大藥廠，進口藥注冊證：H20110104)0.6 g+0.9%氯化鈉針250 mL靜脈滴注，避光30～60 min內滴完，每天1次；對照組給予0.9%氯化鈉針250 mL靜滴，每天1次。2組均以14天為1個療程，共治療1個療程；確保研究團隊中由專人負責各志愿者給藥，其余成員和志愿者均不知給藥內容，負責給藥的專人與志愿者不進行直接接觸。服藥期間，患者禁止酗酒及過度吸煙，忌油膩食品及其他藥物干預，從事放射線及其相關影響療效等有害物質接觸。

1.2.2 觀察指標：①血清指標檢測：于減重1天以及減重后第1天，對2組志愿者的體質量進行檢測，同時于清晨空腹每次采靜脈血5 mL，不抗凝，靜置后以3000 r/min離心10 min，分離血清置于-30 ℃冰箱保存待測。嚴格按照試劑盒說明書步驟操作，采用葡萄糖氧化酶(GOD)法檢測空腹血糖(FPG)水平，采用RIA法檢測空腹胰島素(FINS)水平，采用酶聯免疫試劑法檢測甘油三酯(TG)以及游離脂肪酸(FFA)水平；采用南京建成生物工程研究所提供的藥盒進行化學比色法測定，檢測血活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)水平；采用放射免疫法檢測血清內皮素-1(ET-1)水平；②內皮依賴性血管舒張功能(EDV)檢測：被檢查者空腹8～12 h，檢查前至少2 h不喝茶水和咖啡。采用GE LOGIQ 9超聲儀,由B超檢測專業人員行肱動脈二維超聲顯像,分別測量受試者靜息時、反應性充血時(內皮細胞依賴性)及含服硝酸甘油后(非內皮細胞依賴性)肱動脈的內徑。方法：測量靜息時的基礎值后,將血壓計袖帶置于靶動脈遠端,充氣加壓至230～240 mmHg,3 min時放氣,每10s紀錄一次肱動脈內徑,至少測量130 min，測量出肱動脈最大舒張直徑,即反應性充血時肱動脈的內徑。休息10 min,待血管內徑恢復至基礎水平時,記錄基礎值,然后舌下含服硝酸甘油0.5 mg,分別在3、5 min時測肱動脈的內徑。整個測試過程中超聲探頭始終處于固定位置。反應性充血及含服硝酸甘油后肱動脈內徑的變化,以靜息時基礎值的百分率表示。肱動脈內徑的最大變化百分率=(血管最大舒張內徑一基礎狀態血管內徑)/基礎狀態血管內徑×100%，檢測內皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平；③胰島素抵抗指數以及敏感指數檢測：胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，胰島素敏感指數(ISI)=-ln(1/FPG×1/FINS)。

2 結果

2.1 2組患者體質量、血糖以及血脂水平比較 治療前2組患者體質量、血糖以及血脂水平比較差異無統計學意義；治療后2組體質量、血糖以及血脂水平降低(P<0.05)，與對照組相比，試驗組上述指標水平均較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者體質量、血糖以及血脂水平比較Tab.1 Comparison of body weight, blood glucose and lipid levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者氧化物水平比較 治療前2組患者ROS、MDA、GSH-Px、GSH水平比較差異無統計學意義；治療后2組ROS、MDA、GSH水平下降(P<0.05)，GSH-Px水平上升(P<0.05)，與對照組相比，試驗組ROS、MDA、GSH水平較低(P<0.05)，GSH-Px水平較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者氧化物水平比較Tab.2 Comparison of oxide levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者血管內皮功能比較 治療前2組患者EDV水平比較無統計學差異；治療后2組EDV水平上升(P<0.05)，ET-1水平下降(P<0.05)，與對照組相比，試驗組EDV水平較高(P<0.05)，ET-1水平較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血管內皮功能比較Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者胰島素抵抗指數以及敏感指數比較 治療前2組患者HOMA-IR、ISI水平比較差異無統計學意義；治療后2組HOMA-IR、ISI水平降低(P<0.05)，與對照組相比，試驗組上述指標水平較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者胰島素抵抗指數以及敏感指數比較Tab.4 Comparison of HOMA-IR and ISI pre-and post-treatment

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

單純性肥胖是各類肥胖中最常見的一種[7]，約占肥胖人群的95%，本病全身脂肪分布較為平均，并且無內分泌紊亂現象以及代謝障礙性疾病，但多為肥胖病史患者。這種由于遺傳及營養過剩等因素導致的肥胖，統稱為單純性肥胖。研究顯示，肥胖是高血壓、高血脂等疾病的獨立危險因素之一[8]，降低患者的生存質量，影響正常生活。因此，單純性肥胖的診斷以及治療尤為關鍵。α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA)是一種類維生素物質，通過清除活性氧和自由基減輕氧化應激水平，是唯一兼具脂溶性和水溶性的萬能抗氧化劑[9]，是機體細胞利用糖類等能源物質產生能量所需的一種限制性必需營養物質，廣泛應用于心臟病、糖尿病等多種疾病的治療和預防，能夠保存和如維生素C和E等在內的再生其它抗氧化劑，維持血糖濃度的平衡，增強體內免疫系統，免于受自由基的破壞。在歐洲α-硫辛酸是用于治療糖尿病性神經病或神經系統并發癥的藥物，它可用于肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、牛皮癬、燒傷、多發性硬化癥、神經科方面的疾病、自體免疫方面的疾病、白內障、其它眼科疾病、急性及慢性肝炎、肝硬變、等疾病的治療。因此，研究其對單純性肥胖患者體內的氧化應激水平及內皮功能的影響，具有非常重要的意義。

現代研究顯示，肥胖患者外周組織對胰島素的敏感性下降，存在明顯的胰島素抵抗，并且當機體處于胰島素抵抗狀態下，會出現氧化-抗氧化失衡，體內氧自由基在血清和組織中大量聚集[10]。氧化應激產物增加可能導致胰島素信號通路PI3K-eNOS活性降低，從而啟動及加速動脈粥樣硬化的發生。同時患者體內ROS、MDA、GSH-Px、GSH水平也存在一定的變化。過氧化脂質降解產物丙二醛(MDA)[11]以及包含氧自由基和其他非自由基的活性氧ROS，水平增加提示機體面臨氧化應激壓力增大。GSH是一種低分子自由基清除劑，可以清除細胞代謝過程中產生的多余活性氧自由基[12]，GSH-Px 在體內廣泛存在，能夠催化GSH對體內H2O2的還原反應，上述指標水平下降提示抗氧化損傷功能減弱。研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組ROS、MDA、GSH水平較低，GSH-Px水平較高(P<0.05)，治療后與對照組相比，試驗組HOMA-IR、ISI水平較低(P<0.05)，證實α-硫辛酸對單純性肥胖患者的胰島素抵抗以及應激反應有確切的治療作用。

肥胖者存在胰島素抵抗的同時常常伴有血管內皮功能損傷，同時伴有血管內皮功能損傷。血管內皮細胞通過分泌NO、ET-1及細胞因子等活性物質調節血管舒縮、細胞增殖、凋亡及凝血功能。內皮損傷是心血管疾病發生發展的始動和關鍵環節，與胰島素抵抗存在緊密聯系[13]。此外，高血糖、高血壓以及高血脂等多重因素可誘導內皮損傷加重，是肥胖早期階段不可忽視的環節。有研究顯示，肥胖婦女在減重后，血管對NO的前體物質反應減輕，伴隨內皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平的升高[14]。本文研究結果顯示，治療后與對照組相比，試驗組EDV水平較高，ET-1水平較低(P<0.05)，證實α-硫辛酸對單純性肥胖患者能夠顯著改善血管內皮依賴性舒張功能，減輕胰島素抵抗。

本研究通過對單純性肥胖志愿者60例的氧化物、抗氧化物、血管內皮功能以及胰島素抵抗進行研究，證實了α-硫辛酸對單純性肥胖患者臨床療效顯著，有效降低體質量、血糖以及血脂水平，能夠改善氧化應激、內皮功能以及胰島素抵抗，對氧化應激、血管內皮功能和胰島素抵抗有確切的作用。在下一步研究中，本課題組將深入進行藥理學方面研究。

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(編校：王儼儼)

Effects of α-lipoic acid on oxidative stress and endothelial function in simple obesity

TU Chuan-faΔ, WANG Li-jun, MOU Xiao-yue

(Department of Endocrine, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of α-lipoic acid on oxidative stress and endothelial function in patients with simple obesity.MethodsA total of 60 volunteers with simple obesity were collected and randomly divided into control group and experimental group with 30 cases in each group.The two groups were treated by routine treatment and symptomatic treatment, patients in the experimental group were treated by α-lipoic acid 0.6 g+0.9% sodium chloride injection 250 mL intravenous drip, once daily; patients in the control group were treated by 0.9% sodium chloride injection 250 mL intravenous drip , once daily.Two groups

treatment for one course of 14 days.After treatment , the oxide, antioxidants,vascular endothelial function and insulin resistance of the two groups were compared.ResultsCompared with control group after treatment, the weight, blood glucose and blood lipid levels in experimental group were lower (P< 0.05), ROS, MDA, GSH in experimental group were lower (P< 0.05), GSH-Px level in experimental group was higher (P< 0.05), EDV level in experimental group was higher (P< 0.05), ET -1 level in experimental group was lower (P< 0.05), HOMA - IR and ISI levels in experimental group were lower (P< 0.05).Conclusionα- lipoic acid has an obvious efficacy in the treatment of patients with simple obesity , which could improve the oxidative stress and endothelial function, reduce weight, blood glucose and blood lipid and inhibit insulin resistance.

α-lipoic acid; simple obesity; oxidative stress; endothelial function

浙江臺州市黃巖區科技局計劃項目(2013059-28)

涂傳發，通信作者，男，碩士在職，主治醫師，研究方向：肥胖癥，糖尿病，E-mail：tcf5555@tom.com。

R723.14

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.17