他汀類藥物與帕金森病關系的Meta分析

白　霜　劉　宇(通訊作者)　黃　鑫　彭麗丹

鄭州大學第一附屬醫院　鄭州　450052

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他汀類藥物與帕金森病關系的Meta分析

白霜劉宇(通訊作者)黃鑫彭麗丹

鄭州大學第一附屬醫院鄭州450052

【摘要】目的系統評價他汀類藥物應用與帕金森病發病風險之間的關系。方法計算機檢索MEDLINE、Pubmed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP、萬方數據庫，并輔以人工檢索，查找他汀與帕金森病相關性的病例對照研究及隊列研究。評價納入研究方法學質量后，采用Stata14.0軟件進行Meta分析。結果共納入11項研究，其中帕金森病患者2 101例。Meta分析結果顯示他汀組帕金森病發病率低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.81，95%CI:0.71～0.92，P=0.002)。結論他汀類藥物應用可降低帕金森病發病風險，但上述結論需更多高水平隊列研究及隨機對照研究進一步驗證。

【關鍵詞】他汀類藥物；帕金森病；Meta分析；系統評價

帕金森病(Parkinson's disease)是發病率僅次于阿爾茨海默病的第2大神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、強直和姿勢步態異常為主要特征。目前帕金森病的病因及發病機制尚不明確，現認為其可能是在環境因素及自身遺傳因素的共同作用下，通過氧化應激、免疫炎癥反應、線粒體功能障礙、蛋白酶體功能紊亂等機制導致黑質致密區多巴胺能神經元變性丟失及黑質-紋狀體環路功能障礙，繼而出現上述典型癥狀[1]。

他汀類藥物作為一線降脂藥廣泛用于預防及治療心腦血管疾病，近年來研究發現其具有抗炎、抗氧化、調節免疫等多效性作用，進而可能對中樞非腦血管疾病具有治療作用[2]。

近十年來，雖有不少研究探討他汀類藥物與帕金森病發病的相關性[3-14]，但尚未得出一致結論。鑒于此，本研究全面收集國內、外現有的觀察性研究，系統評價他汀類藥物預防帕金森病的有效性。

1資料與方法

1．1檢索策略計算機檢索MEDLINE、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫，起止時間均為建庫至2015-06-30。以“他汀”、“HMG-CoA還原酶抑制劑”、“帕金森病”為中文檢索詞，以“statin”、“HMG-CoA reductase inhibitor”、“Parkinson's disease”、“Parkinson disease”為英文檢索詞，檢索中、英文文獻。同時，人工檢索納入文獻的參考文獻，以減少漏檢。

1．2納入及排除標準文獻納入標準：(1)關于他汀與帕金森病關系的病例對照研究及隊列研究；(2)以人為研究對象；(3)明確的他汀類藥物應用史；(4)明確的帕金森病診斷標準。文獻排除標準：(1)剔除綜述、病例報告、評論、動物和細胞實驗及內容無關文獻；(2)對于報道相同研究人群的不同研究，僅納入最近期的研究，其他予以排除。

1．3資料提取2名作者獨立提取資料，如遇意見不一，則引入第3名作者共同討論解決。資料提取內容包括：第1作者、發表時間、研究起至時間、研究所在國家、設計類型(病例對照或隊列研究)、納入例數及發病例數、他汀類藥物使用情況、帕金森病診斷方法、效應量及其95%置信區間。

1．4文獻質量評價2名作者獨立采用紐卡斯-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale， NOS)對所納入的研究進行質量評價。NOS評分的最高分為9分，其中分數≥6分視為高質量研究。如有分歧，則參考第3名作者意見并協商解決。

1．5統計學分析由于帕金森病發病率低，不同效應量(OR、RR、HR)間的差異可忽略不計[15]。因此，可以合并病例對照研究及隊列研究的效應量從而得到總的OR值及其95%置信區間。采用Cochrane's Q檢驗及I2統計量來評價各納入研究間的異質性。如果Q檢驗的P值<0.10則認為存在異質性。如果I2≤25%時可認為多個同類研究間具有同質性；若I2>25%且≤50%時，表示存在低度異質性；若I2>50%且≤75%，為中度異質性；若I2>75%，為高度異質性。當納入研究具有同質性或存在低度異質性時采用固定效應模型合并分析；當存在中度異質性時，采用隨機效應模型(D-L法)合并分析；如果存在高度異質性，則不再進行Meta分析，僅進行描述性的分析。

采用Begg's檢驗、Egger's檢驗定量評估發表偏倚，當其P值<0.10時表示存在發表偏倚。采用漏斗圖定性評估發表偏倚，漏斗圖形態不對稱則提示存在發表偏倚。

2結果

2．1文獻檢索結果通過計算機檢索數據庫及人工檢索，共檢出文獻389篇，其中英文文獻365篇，中文文獻24篇。閱讀標題及摘要后初篩出12篇。進一步閱讀全文，刪除1篇研究對象重復文章[14]，最終納入11項研究，文章納入及排除流程詳見圖1。

圖1　納入排除文獻流程圖

2．2納入研究的基本特征共納入5項病例對照研究及6項隊列研究，含3 513 209例研究對象，其中帕金森病患者21 011例。見表1。

2．3納入研究的質量評價NOS評分最高為9分，最低為6分，說明納入研究質量良好。見表1。

2．4Meta分析結果

2．4.1他汀與帕金森病：各研究間存在中度異質性(Cochrane's Q值=28.18，P=0.002；I2= 64.5%)，故采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示他汀類藥物應用可降低約19%的帕金森病發病風險(OR=0.81，95%CI:0.71～0.92，P=0.002)。見圖2。

圖2　他汀類藥物與帕金森病關系的Meta分析森林圖

納入研究發表時間(a)所在國家研究起止(a)設計類型總例數PD病人數NOS評分Huang[3]2007美國2002—2004病例對照2361247deLau[4]2007荷蘭1990—2004隊列6465878Wolozin[5]2007美國2003—2005隊列122619851076Sammi[6]2008加拿大1997—2003病例對照2378047566Wahner[7]2008美國2001—2007病例對照6543127Becker[8]2008英國1994—2005病例對照727436379Ritz[9]2010丹麥2001—2006病例對照1158219317HippisleyCox[10]2010英國2002—2008隊列200469235336Gao[11]2012美國1994—2006隊列1290666447Friedman[12]2013以色列2000—2007隊列879718248Huang[13]2015美國1987—2008隊列15291566

2．4.2發表偏倚評價： Egger's檢驗(P=0.348)、Begg's檢驗(P=0.350)及基本對稱的漏斗圖提示不存在發表偏倚。見圖3。

圖3　他汀類藥物與帕金森病關系的Meta分析漏斗圖

3討論

帕金森病是一種慢性進展性疾病，目前的治療手段，無論藥物或手術僅能改善癥狀，無法阻止疾病進展。藥物治療可一定程度改善癥狀，但長期應用易出現不良反應及敏感性下降。因此，對于帕金森病病因及危險因素的研究具有重要意義。

本研究共納入11項觀察性研究，其中病例對照研究5項，隊列研究6項，均為高質量研究。11項研究的合并結果顯示，他汀類藥物應用可降低帕金森病發病率。但本研究仍存在局限性：(1)納入的研究均為觀察性研究，結果易受各種偏倚的影響；(2)有研究表明低水平的血低密度脂蛋白可能與帕金森病發病率升高有關[3]，而低密度脂蛋白水平高者更傾向于使用他汀類藥物，進而導致服用他汀組與未服他汀組的低密度脂蛋白水平的差異，而多數納入研究并未對此因素進行校正；(3)納入研究中，帕金森病診斷方法各異，多數通過醫療記錄確定診斷，因而納入病例中可能包括一些繼發性帕金森病人；(4)雖然本研究提示他汀類藥物可降低帕金森病發病風險，但并未得出一致的使用劑量及療程。

綜上所述，他汀類藥物應用可降低帕金森病的發病風險。但本研究納入的文章均為觀察性研究，論證強度受到限制。因此，需要更多的大樣本、長隨訪期、方法設計嚴謹的觀察性研究及隨機對照研究進一步驗證。

4參考文獻

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(收稿2015-10-23)

【中圖分類號】R742.5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)14-0025-03