維持性血液透析患者成纖維細胞生長因子23水平與骨質疏松及其他骨代謝指標的相關性

陶巍巍　朱　寧　張　楓　張愛華　王　悅　畢書紅

(北京大學第三醫院腎內科，北京　100191)

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維持性血液透析患者成纖維細胞生長因子23水平與骨質疏松及其他骨代謝指標的相關性

陶巍巍1朱寧張楓張愛華王悅畢書紅

(北京大學第三醫院腎內科，北京100191)

〔摘要〕目的了解血液透析患者血中成纖維細胞生長因子(FGF)23水平與骨質疏松等關系。方法采用酶聯免疫方法對78例接受穩定血液透析的患者檢測FGF23、骨密度，同時收集其一般資料和血生化、骨代謝指標，分析FGF23與骨質疏松、骨代謝水平的相關性。結果血液透析患者FGF23水平與骨代謝指標中的血甲狀旁腺激素(iPTH)、血尿素氮、鈣、磷濃度間均存在正相關(P<0.05)；而與骨質疏松程度、骨密度及其他指標間未顯示出相關性。結論血液透析患者FGF23對骨代謝水平有早期預測作用，但透析后骨質疏松發生機制比較復雜，并未受到FGF23水平的直接影響。

〔關鍵詞〕血液透析；FGF23；骨質疏松；骨代謝

雖然血液透析技術不斷發展，但維持性血液透析(MHD)患者的并發癥發生率仍居高不下，其中包括并發鈣磷代謝紊亂及骨質疏松等〔1〕。成纖維細胞生長因子(FGF)23是近年發現的一種重要激素，對維持磷代謝平衡和骨骼的礦化具有有重要作用〔2〕。研究表明，血液透析患者FGF23水平與血管鈣化和透析中低血壓的發生存在直接關系〔3～5〕，但關于FGF23與透析后骨質疏松的關系鮮見報道。本研究通過測定血液透析患者的骨密度值、血生化指標、一般資料及其他骨代謝相關指標，探討其與FGF23的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年3月至2015年5月在北京大學第三醫院行MHD的78例患者，男48例(61.54%)，女30例(38.46%)。年齡32～91歲，平均(65.44±13.47)歲，透析時間(111.34±57.50)個月(35～296個月)。

納入標準：(1)透析時間超過6個月；(2)每周2～3次透析，2 w內干體重穩定，透析過程順利；(3)近1年來未因骨折、嚴重感染、心衰等住院治療；(4)近1年來未出現大量失血；(5)患者知情同意。排除標準：(1)已經服用皮質類固醇激素3個月以上、患有原發性骨代謝、原發性甲狀旁腺疾病等可能影響鈣磷代謝的疾病；(2)惡性腫瘤晚期；(3)骨腫瘤；(4)嚴重血液系統疾病；(5)嚴重肝膽疾病；(6)長期臥床；(7)不接受骨密度檢查及取血化驗等。

1.2方法所有納入患者均采用標準碳酸氫鹽進行血液透析，每次持續時間為4 h，Ca2+濃度為1.25 mmol/L。

1.2.1FGF23水平測定取患者清晨血樣儲存于-80℃冰箱中，FGF23水平統一在北京大學第三醫院臨床科研中心采用酶聯免疫法(ELISA)進行測定，試劑盒由美國密蘇里州EMD Millipore公司生產。組間變異系數<5%，化驗敏感度界值為3.5 pg/ml，有效測驗范圍9.9～2 400 pg/ml(50 μl樣本)。若每50 μl樣本測定結果超過2 400 pg/ml，則需采用試劑緩沖液稀釋至有效范圍內再行測定。

1.2.2骨質疏松測定采用美國Hologic公司SAHARA超聲骨密度儀檢測，測量部位為跟骨，測量超聲傳導速度和T值，根據世界衛生組織(WHO)制定的骨質疏松及骨量減少判斷標準，T值≥1判定為骨密度正常，-2.5

1.2.3其他應用放射免疫法測血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)濃度，試劑盒購自德國拜爾公司，使用ACS：180全自動化學發光免疫分析儀進行檢測。

收集患者一般資料及血常規、血生化指標，包括年齡、性別、透析齡、透析前血鉀、鈉、氯、血肌酐(Scr)、尿酸、尿素(BUN)、磷(P)、鈣(Ca)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)等。

1.3統計學方法采用SPSS17.0 軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；分析血液透析患者血中FGF23水平的影響因素時，采用方差分析和多元逐步線性回歸分析。

2結果

2.1患者FGF23水平及骨質疏松患病情況78例血液透析患者完成最終各項檢查，其中血FGF23濃度為(120.54～21 509.46)pg/ml，平均(5 963.88±2 552.29)pg/ml。骨密度T值-3.9～1.4，平均-1.65±1.24，其中19例(26.2%)骨質疏松，36例(44.3%)骨量減少，23例(29.5%)骨密度正常。

2.2不同FGF23水平血液透析患者的一般資料、生化指標及骨密度值比較以FGF23中位濃度(4 000 pg/ml)為界，將血液透析患者分為FGF23高水平組和低水平組，兩組透析前iPTH、BUN、血磷、血鈣比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　不同FGF23水平血液透析患者的一般資料、生化指標及骨密度值比較±s)

2.3血液透析患者FGF23與一般資料、血生化指標、骨質疏松程度及骨代謝指標之間的相關性患者FGF23水平與骨代謝指標中的iPTH、血尿素氮、鈣、磷濃度間均存在正相關(r=0.258、0.317、0.350、0.598，P<0.05)，而與骨質疏松程度、骨密度及年齡、透析齡、Scr、尿酸、Hb、ALB未顯示出相關性(r分別為-0.098、0.142、-0.025、0.106、0.182、0.151、-0.172、-0.134，均P>0.05)。

2.4影響患者骨質疏松發生的多元回歸分析以血液透析患者FGF23濃度作為因變量，年齡、性別、透析齡、iPTH、透析前血鉀、鈉、氯、Scr、尿酸、BUN、磷、Ca2+、Hb、ALB、骨密度、骨質疏松程度為自變量作線性回歸分析，結果顯示血磷、iPTH、血鈣等3個變量進入回歸方程，決定系數(R2)為0.645。見表2。

表2　血液透析患者FGF23水平影響因素的多元回歸分析

3討論

本研究結果顯示血清FGF23與血清磷水平存在正相關。FGF23是成纖維細胞生長因子(FGFs)家族的成員，它由骨細胞與骨成纖維細胞分泌，其生理功能主要是促進尿磷排泄，通過近端腎小管的鈉磷共轉運蛋白的胞吞作用來增加磷酸的外分泌。研究表明，FGF23過高可以使磷的重吸收減少，出現低磷血癥，造成佝僂病、骨纖維性結構不良等疾病〔7〕。雖然FGF-23作為調節磷代謝的因子，隨著腎功能的減退，FGF-23的水平逐漸升高，從而促進磷的排泄，但由于血液透析患者腎小管大量毀損，FGF-23失去了作用的靶器官，磷酸鹽并不能排出體外，因此其并不能改善慢性腎衰血透患者的高磷癥狀，而慢性腎病患者腎臟磷排泄減少，又反過來會引起代償性FGF23升高，故這類患者血清FGF23水平是明顯高于普通人群〔8〕。

血清FGF23水平與iPTH之間存在正相關。有研究表明，FGF23是維生素D的反調節因子，FGF23通過下調1-α羥化酶表達，使得高磷患者1，25-(OH)2維生素D的生成減少，因此血液透析患者中FGF23升高會導致維生素D水平降低，從而引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，最終導致iPTH升高〔9〕。而iPTH升高后，不僅促進骨溶解釋放鈣，還可以增加細胞內鈣水平，誘導血管鈣化〔10〕。這同時也有助于解釋為何本研究結果顯示血清FGF23與鈣存在正相關。

骨骼礦化程度下降與骨質疏松在血液透析患者中很常見，其機制較復雜，目前仍未完全研究清楚〔11〕。血中高濃度的PTH和低水平的1，25(OH)2D3加速了這種病理過程的進程，然而卻并不能完全解釋其形成機制〔12〕。在正常的骨代謝當中，骨吸收和骨形成保持平衡。腎性骨病表現為成骨細胞與破骨細胞之間的平衡關系被破壞，成骨細胞不僅決定骨的形成，同時也調節破骨細胞對骨的吸收，是骨代謝的主要功能細胞，其增殖很大程度上決定了最終形成的骨量。FGF23產生和分泌的細胞主要是成骨細胞，高水平的FGF23能夠預測和阻止透析并發的甲狀旁腺亢進癥的嚴重程度，這有助于解釋骨質疏松的形成機制〔13〕，然而血中高濃度的FGF23并不能直接導致甲狀旁腺亢進。本研究結果表明，血液透析患者FGF23水平與患者骨密度及骨質疏松程度之間并未存在直接相關性，與Park等〔14〕和Desjardins等〔15〕的結論一致，這提示FGF23對維持性血液透析患者的骨礦化機制并未產生直接影響，透析患者骨礦化程度的下降可能更多是繼發于腎臟磷的缺失和低磷血癥。另外，有研究顯示骨骼中并未發現Klotho 蛋白的表達，表明FGF23并不能通過直接作用于骨而對骨代謝產生作用或表現〔16〕，也間接證明了本研究的結論。然而，Manghat等〔17〕的研究卻顯示了與本研究不同的結果，可能與骨密度的測量部位有關，本研究和Park、Desjardins等〔14，15〕的研究均測量的是椎骨和跟骨，而Manghat等〔17〕的研究卻測得的是其他部位；另外，這些研究中在測量骨密度時采取的方法均不夠理想，均缺少CT結果，建議在以后的研究中將骨密度值的測定與CT結果共同納入研究。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯李相軍)

基金項目：國家自然科學基金青年基金項目(No.81100522)

通訊作者：畢書紅(1978-)，女，博士，副主任醫師，主要從事腎內科疾病研究。

〔中圖分類號〕R592

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3251-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.077

1大連醫科大學護理學院

第一作者：陶巍巍(1980-)，女，碩士，講師，主要從事老年病學研究。