丹參酮ⅡA對大鼠心臟纖維化的作用及機制

馬艷秋，孟哲，王琛，李澤，陶海龍，白中樂，李凌［鄭州大學第一附屬醫院 心內科（河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室），河南 鄭州450052］

丹參酮ⅡA對大鼠心臟纖維化的作用及機制

馬艷秋，孟哲，王琛，李澤，陶海龍，白中樂，李凌
［鄭州大學第一附屬醫院 心內科（河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室），河南 鄭州450052］

目的觀察丹參酮ⅡA（TSNⅡA）能否抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的大鼠心肌纖維化；并初步探討TSNⅡA抗纖維化作用是否與TSNⅡA下調轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smads信號通路活性相關。方法SD大鼠皮下植入滲透給藥壓力泵緩釋AngⅡ，建立心臟纖維化模型。術后隨機分為對照組、模型組、TSNⅡA低和高劑量組，每組8只。持續用藥6周后，尾量法檢測各組尾動脈壓、左心室質量（LVW），并計算左心室質量指數（LVMI）；Masson染色觀察心臟纖維化情況；實時聚合酶鏈反應（Real-time PCR）檢測結締組織生長因子（CTGF）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）mRNA表達水平；Western blot檢測CTGF、PAI-1、TGF-β1和胞內信號蛋白Smad2/3的蛋白水平。結果TSNⅡA對大鼠血壓無明顯影響，抑制AngⅡ誘導的膠原沉積，減少LVW和LVMI，下調CTGF、PAI-1、TGF-β1mRNA和蛋白表達，抑制TGF-β1蛋白表達及Smad2/3磷酸化水平，并呈濃度依賴性。結論TSN ⅡA可能通過下調TGF-β1/Smad2/3信號通路活性，有效抑制AngⅡ誘導的膠原沉積，CTGF、PAI-1過表達，改善大鼠心肌纖維化，發揮保護心臟的作用。

丹參酮ⅡA；心肌纖維化；血管緊張素Ⅱ；轉化生長因子-β1/Smad2/3

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指在各種致病因素作用下，心肌間質膠原沉積增多，各型膠原比例失調（以Ⅰ型、Ⅲ型膠原為主），排列紊亂。血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）可誘導結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）表達及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）釋放，進而促進心肌纖維化發生、發展［1］。轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/ Smads信號通路與心肌纖維化的發生、發展密切相關［2］。

丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TSNⅡA）是傳統中藥丹參的脂溶性活性成分，是常用的活血化瘀中藥，在心腦血管疾病、癌癥、抗衰老等方面具有良好的療效。目前研究表明［3］，TSNⅡA可有效抑制AngⅡ誘導的大鼠心臟成纖維細胞增殖，減少ECM合成、堆積，進而延緩心肌纖維化過程，但其具體作用機制尚需進一步闡明。本研究以AngⅡ持續皮下泵入構建大鼠心肌纖維化模型，觀察TSNⅡA能否有效改善心室重塑，以及TSNⅡA的抗纖作用是否與下調TGF-β1/Smad2/3信號轉導通路活性相關。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1主要試劑TSNⅡA（陜西昂盛生物醫藥科技有限公司，純度為98%），AngⅡ（美國Sigma公司），植入式滲透給藥壓力泵（Alzet Osmotic Pumps 2002，北京明陽科華生物科技有限公司），實時聚合酶鏈反應（Real-time-polymerase chain reaction，Real-time PCR）試劑盒、逆轉錄試劑盒（北京全式金生物技術有限公司），兔抗大鼠TGF-β1、Smad2/3、CTGF和纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）多克隆抗體購于英國Abcom公司，TranZol、兔抗大鼠β-actin抗體（北京全式金生物技術有限公司），三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽溶液（北京康為世紀生物科技有限公司）。

1.1.2實驗動物健康雄性Spraque Dauley（SD）大鼠32只，體重150～200 g，購于河南省實驗動物中心。

1.2實驗方法

1.2.1心肌纖維化模型制備及實驗分組健康雄性SD大鼠32只，隨機分為對照組、模型組、TSNⅡA低和高劑量組。具體操作：10%水合氯醛（0.3 ml/100 g）腹腔內注射麻醉后，將大鼠俯臥于手術臺上，背部肩甲正中至后方2 cm部分除毛，75%酒精消毒，切開背部皮膚，模型組與藥物組皮下置入預裝AngⅡ的植入式滲透給藥壓力泵，持續釋放AngⅡ120ng/（kg·d），緩慢注射2周，對照組置入預裝蒸餾水的壓力泵，縫合皮下、皮膚。術后3 d開始，對照組及模型組每天給予生理鹽水70 mg/（kg·d）灌胃，TSNⅡA低、高劑量組分別給予35和70 mg/（kg·d）灌胃，灌胃共持續6周。

1.2.2動物模型的處理頸椎脫臼法處死大鼠，立即取心臟，取左心室稱重，計算左心室質量（left ventricular weight，LVW）/體重（body weight，BW）為左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI），部分左心室行Masson染色觀察心肌纖維化程度，余標本置于液氮中保存，用于CTGF、PAI-1、TGF-β1和Smad2/3 mRNA及蛋白檢測。

1.2.3Real-time PCR檢測各組大鼠 CTGF、PAI-1和TGF-β1mRNA的表達按照說明書使用Trizol提取各組心肌組織總RNA。2%瓊脂糖凝膠電泳鑒定RNA完整性，分光光度計在260nm處檢測RNA純度。按照逆轉錄試劑盒操作步驟，將各組mRNA逆轉錄為cDNA。使用Primer Premier 7.0軟件設計熒光定量PCR引物，CTGF正向引物：5'-AA GAAGACTCAGCCAGACC-3'，反向引物：5'-TGGAA AGAAGTCTGAGGAAGG-3'；內參β-action正向引物：5'-GCCTTCTCCATGGTGGTGAA-3'，反向引物：5'-GGTCGGTGTGAACGGATTTG-3'。PCR擴增條件：94℃預變性2 min，94℃變性15 s，55℃退火15 s，72℃延伸30 s，共計40個循環。使用熒光PCR儀自帶分析軟件對Real-time PCR結果進行分析。

1.2.4Western blot檢測取大鼠心肌組織標本約100 mg，提取各組織標本的總蛋白，二喹啉甲酸蛋白定量試劑盒測定各組樣品蛋白濃度。制作10%十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠進行電泳，半干轉膜儀轉膜，5%脫脂奶粉37℃封閉2 h，一抗4℃過夜，二抗37℃孵育1.5 h。每項操作步驟完成后，均使用TBS-Tween漂洗，10 min×3次，二氨基聯苯胺顯色。以β-actin作為內參。化學發光法檢測，采集圖像，利用Quantity-one軟件進行圖像分析。

1.2.5大鼠心肌羥脯氨酸HYP測定使用改良Lowry法進行大鼠心肌蛋白定量，嚴格按照心肌羥脯氨酸（Hydroxyproline，HYP）檢測試劑盒使用說明書操作，化學比色法測定大鼠心肌組織內HYP含量。

1.3統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用單因素方差分析，多重均數比較用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1TSNⅡA對各組大鼠尾動脈壓、心率、體重、LVW、LVMI和HYP的影響

各組大鼠體重、心率比較，經單因素方差分析，差異無統計學意義（P=0.618和0.960）。各組大鼠尾動脈壓、LVW、LVMI和HYP含量比較，經單因素方差分析，差異有統計學意義（P=0.000）。低TSNⅡA組與模型組大鼠尾動脈壓比較，經LSD-t檢驗，差異無統計學意義（t=0.191，P=0.850）；高TSNⅡA組與模型組大鼠尾動脈壓比較，經LSD-t檢驗，差異無統計學意義（t=0.463，P=0.647）；低TSNⅡA組與高TSNⅡA組大鼠尾動脈壓比較，經LSD-t檢驗，差異無統計學意義（t=0.654，P=0.518）。對照組與模型組大鼠LVW、LVMI和HYP含量比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=6.937、12.179和12.068，P= 0.000）；低TSNⅡA組與模型組大鼠LVW、LVMI和HYP含量比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=2.357、4.321和4.242，P=0.026、0.000和0.000）；高TSNⅡA組與模型組大鼠LVW、LVMI和HYP含量比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=4.872、9.214和 8.674，P=0.000），表明模型組大鼠LVW、LVMI和HYP含量均高于對照組和藥物組；高劑量TSNⅡA組大鼠LVW、LVMI和HYP含量均低于低劑量TSNⅡA組。見附表。

附表　TSNⅡA對各組大鼠尾動脈壓、心率、體重、LVW、LVMI和HYP含量的影響 （n=8，±s）

附表　TSNⅡA對各組大鼠尾動脈壓、心率、體重、LVW、LVMI和HYP含量的影響 （n=8，±s）

HYP/ （μg/g）對照組　111±15　380±22　261±16　0.71±0.13　2.68±0.34　414.38±39.51模型組　191±24　375±19　272±19　1.09±0.10　4.01±0.13　668.63±52.97 低TSNⅡA組　189±19　376±18　270±20　0.96±0.12　3.54±0.19　579.25±35.76 高TSNⅡA組　195±13　378±20　272±19　0.82±0.10　3.01±0.14　485.88±38.16 F值　38.643　0.099　0.604　18.159　57.705　55.214 P值　0.000　0.960　0.618　0.000　0.000　0.000組別尾動脈壓/ mmHg 心率/（次/min）體重/ g LVW/g LVMI/ （mg/g）

2.2TSNⅡA對各組大鼠心肌纖維化的影響

與對照組比較，模型組大鼠心肌間質膠原沉積明顯，纖維化程度較重。給予TSNⅡA干預后心肌間質纖維化程度有所改善，其中高劑量組較低劑量組明顯。見圖1。

圖1　TSNⅡA對各組大鼠心肌纖維化的影響 （Masson染色×20）

2.3TSNⅡA對各組大鼠心肌 CTGF、PAI-1 mRNA和蛋白表達的影響

Real-time PCR與Western blot檢測以β-actin為內參，將對照組大鼠心肌CTGF、PAI-1 mRNA表達量設為1.00。各組大鼠心肌CTGF mRNA和蛋白表達，經單因素方差分析，差異有統計學意義（F= 22.025和37.892，P=0.000）。各組大鼠心肌PAI-1 mRNA和蛋白表達，經單因素方差分析，差異有統計學意義（F=44.889和39.463，P=0.000）。對照組與模型組大鼠心肌組織內CTGF mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=10.555和7.808，P=0.000）；對照組與模型組大鼠心肌組織內PAI-1 mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=11.279和 9.628，P=0.000）；低TSNⅡA組與模型組大鼠心肌組織內CTGF mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=3.300和3.113，P=0.003和0.004）；低TSNⅡA組與模型組大鼠心肌組織內PAI-1 mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t= 3.760和2.778，P=0.001和0.010）。高TSNⅡA組與模型組CTGF mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=5.701和5.328，P=0.000）；高TSNⅡA組與模型組PAI-1 mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=6.363和7.345，P=0.000）。低TSNⅡA組與高TSNⅡA組CTGF mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=2.401和2.216，P=0.000和0.035）；低TSNⅡA組與高TSNⅡA組PAI-1 mRNA和蛋白表達比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t= 2.603和4.567，P=0.015和0.000）。模型組大鼠心肌組織內CTGF、PAI-1 mRNA和蛋白表達均高于對照組和TSNⅡA組，高TSNⅡA組大鼠心肌組織內CTGF、PAI-1 mRNA和蛋白表達均低于低TSNⅡA組（見圖2）。

圖2TSNⅡA對各組大鼠心肌CTGF、PAI-1 mRNA和蛋白表達的影響

2.4TSNⅡA各組大鼠心肌TGF-β1/Smad2/3信號通路的影響

TGF-β1蛋白表達以β-actin為內參，Smad2/3磷酸化以Smad2/3為內參。正常大鼠心肌組織中即可檢測到TGF-β1蛋白的表達和Smad2/3磷酸化，經過AngⅡ和TSNⅡA處理后其表達量有所改變（見圖3）。TGF-β1蛋白表達、Smad2/3磷酸化水平比較，經單因素方差分析，差異有統計學意義（F= 24.779和23.458，P=0.000）。

對照組與模型組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=7.819和7.650，P=0.000）；低TSNⅡA組與模型組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=2.840和2.931，P=0.008和0.007）；高TSNⅡA組與模型組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=6.343和6.209，P=0.000），低TSNⅡA組與高TSNⅡA組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平比較，經LSD-t檢驗，差異有統計學意義（t=3.504和3.278，P=0.002和0.003），模型組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平均高于對照組和TSNⅡA組，高TSNⅡA組大鼠心肌組織內TGF-β1蛋白表達和Smad2/3磷酸化水平均低于低TSNⅡA組。見圖3。

圖3　TSNⅡA對各組大鼠心肌TGF-β1/Smad2/3信號通路的影響

3　討論

心肌纖維化是多種心血管疾病發展到一定階段的共同病理改變，主要由膠原合成和降解代謝失衡導致。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過度激活是促進心肌纖維化發生、發展的主要因素。AngⅡ是RAAS主要的活性物質，可通過激活多條信號通路，調節細胞外基質的表達、氧化應激反應、炎癥反應等誘導心肌肥大、纖維化，影響心臟功能［4-5］。本實驗中，給予大鼠皮下植入滲透性微量泵維持高濃度AngⅡ刺激2周后，Masson染色發現，模型組左室心肌膠原沉積明顯，再次證實AngⅡ的強致纖作用，緩釋AngⅡ為短期內構建大鼠心肌纖維化模型的一種可靠方法，而國內外文獻中，較少應用該方法構建大鼠心肌纖維化模型。

AngⅡ能夠通過激活血管緊張素1型受體，上調TGF-β1表達，活化后的TGF-β1可誘導Smad磷酸化，進而促進CTGF的表達。TGF-β1是一種被廣泛關注并得到證實的重要促纖因子，與多個器官的纖維化發生、發展過程密切相關，與正常小鼠比較，TGF-β1基因缺陷的小鼠，給予AngⅡ后，心肌纖維化程度明顯減弱［6］，而TGF-β1基因過表達的小鼠，心肌纖維化程度顯著增強［7］。Smad2/3蛋白是TGF-β1信號通路在胞內的重要成員，Smad3信號缺陷的小鼠，心肌纖維化程度較正常組減輕約60%［8］，Smad2/3蛋白能夠介導TGF-β1信號從細胞膜傳入細胞核，促進CTGF和PAI-1表達、膠原沉積和成纖維細胞增殖，加速心肌纖維化發展。

既往研究表明，在高血壓、動脈粥樣硬化和糖尿病動物模型的心肌和血管組織中，存在CTGF高表達現象，CTGF可刺激血管平滑肌細胞增殖和成纖維分泌膠原［9-11］。RAAS系統激活后大鼠血漿中PAI-1活性升高［12］，PAI-1是體內纖溶酶原激活物的特異性抑制劑，可阻止纖維蛋白溶解，促進器官纖維化，PAI-1過表達的小鼠較正常小鼠腎臟纖維化程度增加［13］，而在大鼠心臟組織中，通過緩釋AngⅡ能否誘導心臟纖維化，以及誘導纖維化過程是否激活TGF-β1/ Smad2/3信號通路，目前相關研究較少。本研究中，模型組大鼠，伴隨TGF-β1蛋白的表達上調，Smad2/3磷酸化水平增強，心肌組織內CTGF、PAI-1 mRNA和蛋白表達也均升高。提示AngⅡ可能誘導心肌纖維化的過程激活TGF-β1/Smad2/3信號通路，使CTGF、PAI-1過表達，導致膠原代謝失衡。

丹參是一種傳統中藥，具有活血通經、祛瘀止痛等作用，TSNⅡA是丹參中重要的活性物質，臨床上廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療，主要作用是降低心肌耗氧、抗心律失常、改善心肌缺血病變、抑制血管平滑肌細胞DNA的合成、顯著抑制細胞增殖等。研究表明，TSNⅡA可通過上調心肌凋亡相關蛋白Bcl-2、下調Bax、降低心肌P53的表達等途徑抑制左心室肥厚［14］。此外，有研究發現，TSNⅡA可有效抑制TGF-β1誘導的大鼠心肌纖維化，并伴隨著Smad2/3磷酸化水平降低［15］。亦有研究表明，TSNⅡA在抑制肝纖維化進程中，存在TGF-β受體表達下調，Smad磷酸化水平降低的現象［16］。然而，TSNⅡA能否抑制AngⅡ誘導的心臟纖維化，以及在TSNⅡA抑制心臟纖維化的過程中是否下調TGF-β1/Smad2/3信號通路活性，目前研究仍較少。在本研究中，TSNⅡA能夠有效抑制AngⅡ誘導的心肌纖維化，并呈劑量依賴性。同時，TSNⅡA處理組大鼠心肌組織內CTGF、PAI-1過表達現象有所抑制，TGF-β1蛋白表達及Smad2/3磷酸化水平呈劑量依賴性降低。結果提示TNSⅡA可能通過下調TGF-β1/Smad2/3信號通路活性，抑制CTGF和PAI-1過表達，減少膠原沉積，進而改善AngⅡ誘導的大鼠心肌纖維化。本研究為TNSⅡA在抗心肌纖維化中的使用提供一定的理論依據。

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（申海菊 編輯）

Effects of TanshinoneⅡA on cardiac fibrosis in rats and its mechanisms

Yan-qiu Ma，Zhe Meng，Chen Wang，Ze Li，Hai-long Tao，Zhong-le Bai，Ling Li
［Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University（Key-Disciplines Laboratory of Clinical Medicine in Henan），Zhengzhou，Henan 450002，China］

Objective To investigate the inhibitory effect of TanshinoneⅡA（TSNⅡA）on the angiotensinⅡ（AngⅡ）-induced myocardial fibrosis in rats and its relationship with TGF-β1/Smads signaling pathway. Methods SD rat model of myocardial fibrosis was established by constant injection of AngⅡ through a micropump.The rats were randomly divided into 4 groups after modeling including control group，model group，high-dose TSNⅡ group and low-dose TSNⅡ group with 8 rats in each group.Six weeks later，systolic blood pressure and left ventricular weight were measured and left ventricular mass index was worked out.Myocardial fibrosis was observed after Masson staining.The mRNA expression of connective tissue growth factor （CTGF）and plasminogen activator inhibitor 1（PAI-1）were detected by RT-PCR.Protein expressions of CTGF，PAI-1，TGF-β1and Smad2/3 in the ventricular tissue were detected by Western blot.Results Both high-dose and low-dose of TSNⅡA failed to attenuate AngⅡ-induced BP elevation but significantly attenuated the myocardial fibrosis.TSNⅡ down-regulated the expression of CTGF，PAI-1，TGF-β1and Smad2/3 induced by AngⅡ.Conclusions TSNⅡA attenuates myocardial fibrosis through down-regulation of TGF-β1/Smads signaling pathway and upregulation of CTGF and PAI-1.

TanshinoneⅡA；cardiac fibrosis；angiotensinⅡ；transforming growth factor-β1/Smad2/3

R542.23

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.005

1005-8982（2016）09-0023-06

2015-01-07

李凌，E-mail：709643970@163.com；Tel：15137186856