血清同型半胱氨酸對培美曲塞治療晚期肺腺癌療效的預測作用

胡　冬，吳　茜，陳　剛，莊利東，陳　曦，朱華強，張　薇

(四川省綿陽市中心醫(yī)院檢驗科　 621000)

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血清同型半胱氨酸對培美曲塞治療晚期肺腺癌療效的預測作用

胡冬，吳茜△，陳剛，莊利東，陳曦，朱華強，張薇

(四川省綿陽市中心醫(yī)院檢驗科 621000)

摘要:目的探討血清Hcy水平變化在肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效預測中的作用。方法回顧性分析肺腺癌采用培美曲塞化療患者57例，分別于化療前和化療2個周期結(jié)束后，清晨空腹抽取靜脈血檢測Hcy水平，對患者臨床特征、化療前后Hcy水平及其變化與臨床療效的關(guān)系進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果根據(jù)治療過程中的影像學檢查結(jié)果，評價治療療效為：完全緩解(CR)0例、部分緩解(PR)19例、穩(wěn)定(SD)22例、進展(PD)16例，客觀有效率(ORR)為33.3%，疾病控制率(DCR)為71.9%，不同臨床因素對培美曲塞療效無顯著影響(P>0.05)。比較Hcy水平及Hcy水平變化對培美曲塞療效的影響，結(jié)果顯示治療前血清Hcy水平的高低對療效無明顯影響，治療后血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者，化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者(P<0.05)。結(jié)論肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監(jiān)測血清Hcy水平的變化，有可能用于肺腺癌患者化療療效預測。

關(guān)鍵詞:肺腺癌；培美曲塞；同型半胱氨酸；療效

培美曲塞是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物[1]，2014版非小細胞肺癌美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)臨床實踐指南中指出，對于非鱗狀細胞癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑顯示出更好的療效且毒性更低。同時培美曲塞在其他常見腫瘤(如乳腺癌、結(jié)直腸癌等)中也觀察到一定的療效，其在腫瘤患者中的應用越來越廣泛，因此，科學、快速評價培美曲塞化療效果及監(jiān)測其毒性反應是其臨床廣泛應用的重要保障。同型半胱氨酸(Hcy)與葉酸水平密切相關(guān)[2]，Hcy升高是腫瘤發(fā)生的一個危險因素，其與腫瘤的關(guān)系逐漸成為研究的一個熱點[3-4]，本研究旨在觀察肺腺癌患者使用培美曲塞化療過程中血清Hcy水平的變化，分析Hcy與培美曲塞化療療效之間的關(guān)系，探索血清Hcy水平變化在肺腺癌患者采用培美曲塞化療療效預測中的作用。

1資料與方法

1.1一般資料研究對象為本院2014年6月至2015年12月呼吸科、腫瘤科收治的57例ⅢB期或Ⅳ期初治肺腺癌患者，年齡41～73歲，中位年齡58歲。病例納入標準：(1)病例資料記錄完整，病例均由病理學或細胞學證實為肺腺癌，且均存在影像學資料以提供可測病灶；(2)患者均為首次化療，不具有手術(shù)、放療、分子靶向治療指征或拒絕手術(shù)、放療、分子靶向治療；(3)所有入組病例均為接受培美曲塞治療的患者，體能狀況評分為0～2分，適合并能夠耐受化療，經(jīng)評估在本院治療的依從性良好；(4)化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。

1.2化療方案所有藥物均根據(jù)體表面積計算給藥，按培美曲塞說明研究對象全部給予補充葉酸和維生素B12。單藥化療組給予培美曲塞500 mg/m2dL，每3周給藥1次；聯(lián)合化療組給予培美曲塞500 mg/m2dL聯(lián)合順鉑75 mg/m2，分3～5 d輸注，每3周給藥1次，輸注前后給予水化，或聯(lián)合卡鉑，控制藥時曲線下面積(AUC)為5 dL，靜脈輸注，每3周給藥1次，或聯(lián)合奈達鉑80～100 mg/m2dL靜脈輸注，用藥結(jié)束后給予1 000 mL液體水化，每3周給藥1次。

1.3檢測方法研究對象分別于化療前和每個周期結(jié)束后，清晨空腹抽取靜脈血，采用惰性分離膠促凝管采集3 mL，30 min內(nèi)分離血清進行Hcy檢測。Hcy測定試劑盒由四川邁克提供，檢測儀器為日立全自動生化分析儀，具體操作參照試劑說明書進行。

1.4化療效果評價標準依據(jù)CT、MRI等影像學檢查結(jié)果，于治療前和每治療2～3個周期對可測量病灶進行評價療效，療效評價標準均按照歐美國家腫瘤研究所實體瘤的療效評價標準(NCI-RECIST)1.0 版進行：完全緩解(CR)，可見腫瘤完全消失；部分緩解(PR)，可測量病灶縮小超過30%；穩(wěn)定(SD)，PR與PD之間；進展(PD)，可測量病灶增大超過20%或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總治療例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總治療例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學處理所有實驗數(shù)據(jù)均使用SPSS19.0軟件包進行分析，對于不同亞組間療效比較應用χ2檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1研究對象臨床特征對培美曲塞療效的影響所有研究對象均完成2個周期以上培美曲塞方案化療，無一例因出現(xiàn)嚴重毒副反應而調(diào)整化療用藥、更換化療方案或推遲化療用藥時間。根據(jù)治療過程中的影像學檢查結(jié)果，評價治療療效：CR 0例、PR 19例(33.3%)、SD 22例(38.6%)、PD 16例(28.1%)，ORR為33.3%，DCR為71.9%，比較研究對象臨床特征與培美曲塞療效ORR、DCR的相關(guān)性，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，比較研究對象臨床用藥情況與療效ORR、DCR的相關(guān)性，結(jié)果顯示培美曲塞單獨使用與聯(lián)合使用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，結(jié)果見表1。

表1　　患者臨床因素對培美曲塞療效的影響

2.2不同Hcy水平對培美曲塞療效的影響Hcy正常參考范圍為<15 μmol/L，根據(jù)該標準將Hcy分為正常水平、異常水平；比較不同Hcy水平與培美曲塞治療療效ORR、DCR，結(jié)果顯示化療前血清Hcy水平正常者12例，異常者45例，其ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示化療前血清Hcy水平的高低對培美曲塞療效無明顯影響。化療后血清Hcy水平正常者21例，異常者36例，其ORR及DCR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后血清Hcy水平正常者DCR明顯高于血清Hcy水平異常者，見表2。

表2　　不同Hcy水平對培美曲塞療效的影響

2.3化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關(guān)性研究對象以化療前Hcy水平為基數(shù)，化療后Hcy變化情況作為分組依據(jù)，穩(wěn)定是指化療后Hcy與化療前比較變化幅度不足20%，變化超過20%為升高或降低；分別比較Hcy水平變化情況與培美曲塞治療ORR、DCR，結(jié)果顯示化療后Hcy水平較治療前Hcy水平升高、降低或穩(wěn)定的患者，其ORR不同，差異有統(tǒng)計學意義(PORR=0.044，PDCR=0.037)，進一步進行兩兩比較，ORR升高組與穩(wěn)定組比較、升高組與降低組比較，以及穩(wěn)定組和降低組比較，P值分別為0.639、0.045和0.179；DCR升高組與穩(wěn)定組比較、升高組與降低組比較，以及穩(wěn)定組和降低組比較，P值分別為0.137、0.019和0.686，說明治療前后血清Hcy水平下降患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者，結(jié)果見表3。

表3　　化療后Hcy水平變化與培美曲塞療效的相關(guān)性

3討論

肺癌是目前全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤之一[5]，肺腺癌約占肺癌的40%，大多數(shù)的肺腺癌在確診時已屬進展期，失去手術(shù)及多學科綜合治療的機會。化療是目前治療進展期肺腺癌的主要方法之一，2014版非小細胞肺癌NCCN臨床實踐指南指出，對于非鱗狀細胞癌，培美曲塞聯(lián)合順鉑顯示出更好的療效且毒性更低。如何簡單、科學地監(jiān)測腫瘤化療效果及腫瘤活動狀態(tài)一直是腫瘤臨床研究的重要內(nèi)容，目前對于實體腫瘤療效評價仍然是以影像學為基礎(chǔ)的評價，但是對于中央型肺癌所致的肺不張、空洞性病變、淋巴管浸潤及肺部彌漫性微小轉(zhuǎn)移等情況，以影像學為基礎(chǔ)的評價手段則受到了挑戰(zhàn)。本研究的目的是探索血清生化指標在肺腺癌化療療效預測中的作用，首先根據(jù)性別、年齡、吸煙史、臨床分期(ⅢB、Ⅳ期)及用藥方案(單藥、聯(lián)合)等方面對研究對象進行分層分析，比較各臨床因素是否影響培美曲塞療效(ORR、DCR)，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，明確了這些因素對培美曲塞治療療效ORR和DCR不具有顯著影響。

培美曲塞是抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，通過抑制葉酸代謝過程中所需的3個關(guān)鍵酶[胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)]，多條途徑抑制DNA和RNA的合成，從而抑制細胞增殖來抑制腫瘤生長[6-7]；Hcy是與半胱氨酸(Cys)同系的含硫氨基酸，在體內(nèi)經(jīng)甲硫氨酸合酶催化成甲硫氨酸(Met)，該反應需要維生素B12和甲酰基四氫葉酸的參與，現(xiàn)有研究已證實Hcy升高是腫瘤發(fā)生的一個危險因素，它和葉酸缺乏、氧化應激、DNA甲基化異常等多種因素有關(guān)[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者化療前血清Hcy水平存在普遍異常(異常率78.9%，45/57)，那么Hcy水平是否影響培美曲塞療效？本研究分別分析了化療前、化療2個周期后不同Hcy水平與培美曲塞療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前Hcy水平對化療療效的影響并不顯著，但是化療后血清Hcy水平正常的患者DCR高于化療后血清Hcy水平異常的患者(P<0.05)，提示化療后Hcy水平的變化可以用來預測培美曲塞對肺腺癌化療的療效。化療后血清Hcy水平正常的患者ORR也高于化療后血清Hcy水平異常的患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，本組擬擴大標本量再次驗證。

進一步對化療后Hcy水平變化對培美曲塞療效的影響進行分析，以化療前自身Hcy水平為基數(shù)，化療后上下變化幅度為依據(jù)分組，以變化20%作為臨界點基于以下2個目的：(1)最大化排除儀器檢測誤差；(2)最大化排除Hcy水平自身正常波動。結(jié)果顯示化療后Hcy水平降低患者ORR及DCR均明顯高于血清Hcy水平升高患者，Hcy在體內(nèi)是必需氨基酸蛋氨酸的正常中間代謝產(chǎn)物，其代謝受亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合酶(MTR)、甲硫氨酸合酶還原酶(MTRR)、葉酸、維生素B12等的催化和調(diào)節(jié)，葉酸及相關(guān)維生素缺乏及Hcy代謝途徑酶的抑制均可能導致患者體內(nèi)Hcy水平升高，故Hcy水平與葉酸、維生素B12等之間存在一定的負性關(guān)聯(lián)[10-12]。葉酸是人體必需的一種水溶性B族維生素，它參與人體嘌呤和胸腺嘧啶的合成，是人體代謝必需的原料，培美曲塞的作用機制就是抑制葉酸代謝過程中所需的關(guān)鍵酶，從而抑制DNA和RNA 的合成，抑制細胞增殖來抑制腫瘤生長[13-14]。理論上分析培美曲塞療效與Hcy水平應該是負性關(guān)聯(lián)，實驗結(jié)果驗證了此推論，培美曲塞在化療過程中抑制葉酸代謝的同時，體外給予了葉酸及維生素B12補充以減少藥物毒性，這是否對Hcy水平產(chǎn)生影響？二者之間有怎樣一個動態(tài)平衡？這其中確切的關(guān)聯(lián)途徑非常復雜，有待于進一步開展相關(guān)的基礎(chǔ)實驗研究予以分析。

目前對于晚期腫瘤患者的治療主要是以延長患者的生存期和提高患者的生活質(zhì)量為目的，腫瘤和患者機體之間的平衡是追求的目標，化療過程中及時評價療效的價值在于醫(yī)務工作者可以及時區(qū)分化療不敏感的患者，及時調(diào)整化療方案，以期延長生存期，肺腺癌患者采用培美曲塞化療過程中監(jiān)測血清Hcy水平的變化，可以預測療效、觀察患者病情動態(tài)變化，有助于判斷預后及指導臨床治療。

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作者簡介：胡冬，男，主管檢驗技師，主要從事臨床檢驗診斷學研究。 △通訊作者，E-mail：hd9898@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.014

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)14-1936-03

(收稿日期：2016-01-02修回日期：2016-03-01)

Predictive role of serum Hcy levels in effect of advanced lung adenocarcinoma treated with PEM

HUDong，WUQian△，CHENGang，ZHUANGLidong，CHENXi，ZHUHuaqiang，ZHANGWei

(DepartmentofClinicalLaboratory,MianyangMunicipalCentralHospital,Mianyang,Sichuan621000,China)

Abstract:ObjectiveTo study the role of serum Hcy level change in predicting the effects of pemetrexed(PEM) chemotherapy for treating the patients with advanced lung adenocarcinoma.MethodsFifty-seven cases of lung adenocarcinoma treated by the PEM chemotherapy were retrospectively analyzed.The fasting venous blood was collected for detecting serum Hcy level before chemotherapy and at the end of 2-week chemotherapy.The clinical characteristics,Hcy level before and after chemotherapy and the relation between the Hcy level with clinical effect were statistically analyzed.ResultsIn the therapeutic effects evaluated by the imaging examination during treatment process,there were no case of complete remission(CR),19 cases of partial remission(PR),22 cases of stable diseases(SD) and 16 cases of progressed diseases(PD),the objective response rate(ORR) was 33.3% and disease control rate (DCR) was 71.9%.Different clinical factors had no significant influence on the efficacy of PEM chemotherapy(P>0.05).In comparing the influence of Hcy level and Hcy level change on the effect of PEM chemotherapy,the results showed that serum Hcy level before treatment had no obvious influence on curative effect,DCR in the patients with normal serum Hcy level after treatment was significant higher than that with abnormal Hcy level,ORR and DCR in the patients with decreased Hcy level after chemotherapy were significantly higher than those with increased Hcy level(P<0.05).ConclusionMonitoring the serum Hcy level change during the PEM chemotherapeutic process in the patients with advanced lung adenocarcinoma may be used in the prediction of the chemotherapeutic effect.

Key words:lung adenocarcinoma；pemetrexed；homocysteine；efficacy