PGC-1α在運動適應中的作用和機制

□徐道紅（杭州萬向職業技術學院 浙江 杭州 310023）

PGC-1α在運動適應中的作用和機制

□徐道紅（杭州萬向職業技術學院 浙江 杭州 310023）

運動適應惠及機體多個系統和器官。骨骼肌通過不斷調整基因轉錄表達來應對各種運動應激信號刺激。PGC-1α是調控這些適應過程的重要轉錄輔激活因子，大量研究促進了我們對骨骼肌對生理(如運動)和病理(如肥胖、T2DM)應激的應答機制的理解和認識，本文搜集相關文獻證據，總結PGC-1α在運動適應中的作用機制，為完善運動適應理論增磚添瓦。

運動 骨骼肌 PGC-1α線粒體生物發生 肌肉因子 棕色脂肪

骨骼肌不斷將營養物質能轉化為生物能，催動骨骼肌收縮，使機體能完成一系列由慢到快、由簡單到復雜的動作，為適應這些復雜多變的任務，要求骨骼肌高度可塑，在纖維組功能成上多元化：如馬拉松運動員紅肌纖維增多，骨骼肌氧化代謝能力強，抗疲勞能力增強；相反短跑運動員白肌纖維比例高，糖酵解代謝能力高，但易疲勞。骨骼肌可塑性主要體現在代謝能力的改變，過去20多年的研究發現轉錄輔激活因子PGC-1α是骨骼肌生物學中一個非常重要的調控因子，它是骨骼肌等代謝組織中氧化代謝的中心調控因子。PGC-1α強力調控脂肪酸β氧化、氧化磷酸化、線粒體生物發生以及多種維持線粒體功能的基因表達，此外，還促進血管生成、肌纖維類型轉換相關基因表達。PGC-1α還能誘導骨骼肌合成和分泌肌肉因子——Irisin和BAIBA，促進白色脂肪向棕色脂肪轉化，棕色脂肪是機體重要的脂肪燃燒爐，有利于防治肥胖，BAIBA還能促進肝臟脂肪酸β氧化，維持機體脂代謝平衡。本文從局部和整體兩個角度關注PGC-1α介導的信號通路在運動適應中的作用，為運動防治肥胖、T2DM等慢性病提供理論支撐。

1、骨骼肌可塑性

每塊骨骼肌都要面臨從低強度(如克服地心引力維持身體姿勢)到爆發性大強度運動(如舉重、100米跑)的不同運動應激，為完成多變的任務，骨骼肌就需要存在不同生物能學和生物物理特性的肌纖維。目前，研究發現成年骨骼肌中主要存在I，IIA，IIX 和IIB 4種肌纖維類型，其中IIB型，傳統上稱“快速糖酵解型”，是短時間大強度運動主要募集肌纖維類型，對ATP需求較大；I型是經典的“慢速氧化型”，在長時間耐力運動主要工作肌纖維，內含豐富線粒體，脂肪酸氧化代謝活躍；IIA和IIX型是氧化和糖酵解混合型肌纖維，但似乎更傾向于氧化代謝，富含線粒體。富含I，IIA和IIX型肌纖維的肌肉能維持穩定的ATP合成，儲存糖原，有較強抗疲勞能力，類似的肌肉有比目魚肌、深層腓腸肌，主要在持續低強度運動中發揮作用。相反，富含IIB型肌纖維的肌肉如股四頭肌盡管易疲勞但能提供快速強大力量，對于間歇的大強度爆發性運動至關重要。在有些物種，肌肉中混雜了各種肌纖維，例如家禽氧化型肌纖維幾乎只存在于后肢，高濃度的肌紅蛋白和肌色素C氧化酶使得肌纖維呈紅色。

盡管肌肉的肌纖維組成在發育過程中就被基本固定，成年型肌肉仍保留了較高的可塑性。運動或缺乏運動都能對骨骼肌產生深遠的影響。耐力運動可提高線粒體數量，促進毛細血管的生成，誘導快肌纖維向慢肌纖維轉化，這些適應性變化提高了肌肉耐力和抗疲勞能力，抗阻運動則促進肌肉肥大和慢肌纖維向快肌纖維轉化，并促進糖酵解能力。過去20多年的研究試圖揭開骨骼肌可塑性的分子機制，轉錄輔激活因子PGC-1α是其中一個非常重要的調控因子，是運動適應的中心調控因子(見圖1)。

圖1　PGC-1α在骨骼肌中的作用

2、轉錄輔激活因子PGC-1s結構

輔激活因子能結合轉錄因子相關結構域，改變染色體結構，啟動轉錄機制，促進基因表達，大多數轉錄因子需要結合-種或多種輔激活因子來啟動轉錄活動。研究發現輔激活因子是生理應激信號和激素調控的靶點，是影響細胞代謝活動的重要分子，PGC-1α是最具有代表性的一個輔激活因子。PGC-1α 是美國哈弗大學醫學院Spiegelman團隊最初在棕色脂肪中發現的一種冷刺激誘導的PPARγ結合蛋白。隨后，研究發現PGC-1α能結合并輔激活大多數核受體家族成員以及其它轉錄因子，PGC-1α正是通過選擇性輔激活不同轉錄因子在溫度、營養狀態、運動等不同環境條件下實現其組織特異性適應應答。

小鼠PGC-1α基因位于5號染色體，編碼由797個氨基酸殘基構成的蛋白質；人PGC-1α基因位于4號染色體，編碼的蛋白質有798個氨基酸殘基，二者同源性高達95%，這也使得PGC-1α功能在遺傳上高度保守。PGC-1α蛋白N末端(1-230位氨基酸)含有轉錄激活結構域，內含保守性氨基酸序列，即LXXLL或LLXXL(L為亮氨酸，X為其它任意氨基酸)，PGC-1α通過改為點與轉錄因子和核受體結合，輔助啟動下游靶基因轉錄。從N端第230個氨基酸后橫跨大約200個氨基酸是PGC-1α活性調控區域，對該位點的共價修飾可調控PGC-1α活性。PGC-1α的C末端含有絲氨酸/精氨酸富集結構域(arginine-serine-rich domain,RS)和RNA識別模塊 (RNA recognition motif,RRM)。基于其結構特點，PGC-1α可以平臺方式結合核受體募集其它輔激活因子，如具有組蛋白乙酰轉移酶活性的 p300、類固醇受體輔活化因子( steroid receptor coactivator-1,SRC-1)，引起染色體結構改變，暴露結合位點，啟動轉錄過程，在不與轉錄因子結合時，PGC-1α轉錄活性較低。PGC-1α有兩個結構性同源物PGC-1β和PGC-1相關輔激活因子 (PRC)，目前關于二者的生理功能尚不清楚。PGC-1α活性主要受多種翻譯后修飾事件調控，如AMPK和P38MAPK介導的磷酸化，SIRT1介導的乙酰化和甲基化等。

3、運動對PGC-1α影響

運動可強力促進動物和人骨骼肌 PGC-1α 表達，加上PGC-1α誘導線粒體生物發生和肌纖維類型轉化的能力，使得我們認識到PGC-1α是運動適應的重要靶點。研究發現，運動時多條上游信號通路激活PGC-1α(見圖2)。首先，肌肉收縮引起的Ca2+流動激活多條信號通路，尤其運動促進肌漿網釋放Ca2+釋放，激活鈣調磷酸酶(CnA)和鈣調素依賴性蛋白激酶IV(CaMKIV)，通過磷酸化激活轉錄因子MEF2和CREB促進PGC-1α基因表達。其次，運動還通過絲裂元活化蛋白激酶38(p38MAPK)途徑經MEF2促進PGC-1α表達，此外，p38MAPK還能直接磷酸化PGC-1α促進其脫離p160蛋白抑制，提高其轉錄活性。

運動還通過改變ATP/ADP比值，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，AMPK可直接磷酸化PGC-1α，提高其轉錄活性。此外，運動時骨骼肌產生活性氧 (ROS)增加，體外實驗表明ROS也是調控PGC-1α活性的重要因素，因此運動時候骨骼肌產生的ROS增加也可能是誘導PGC-1α轉錄活性提高的重要機制。

圖2　運動對骨骼肌PGC-1α表達調控

4、PGC-1α與代謝性疾病

隨著生活方式的轉變，全球無論發達國家還是發展中國家肥胖人數激增，肥胖提高了慢性代謝性疾病的發病風險。長期能量代謝失衡，即能量攝入超過消耗是導致肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓和非酒精性脂肪肝等代謝綜合征的主要原因，而糖、脂代謝以及線粒體氧化磷酸化過程相關基因表達異常可能是導致慢性代謝性疾病的重要。PGC-1α及在機體能量平衡中起著至關重要的作用，營養、激素等眾多信號匯聚于PGC-1α，促進其與轉錄因子和輔激活因子相互作用，協同調控代謝基因，影響線粒體生物發生、氧化磷酸化代謝等分子事件，使其成為防治慢性疾病的重要靶點。動物實驗表明，骨骼肌、肝臟、脂肪PGC-1α在肥胖、T2DM時均表達下降，相反PGC-1α過表達可預防肥胖和T2DM，甚至延緩衰老。

5、小結與展望

PGC-1α通過調控線粒體生物發生、氧化磷酸化代謝、血管生成、肌纖維組成等分子事件，是骨骼肌運動適應的中心調控因子。運動時骨骼肌PGC-1α介導的適應信號還促進骨骼肌產生一些生物活性因子，以信使形式調節骨骼肌與脂肪組織之間的“cross-talk”,調節整個機體代謝平衡。可見，運動正是將多條信號通路整合通過PGC-1α傳遞、放大，調節局部和全身能量代謝平衡。相信，隨著生物信息學的發展，我們會對PGC-1α有進一步的認識。

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1006-8902-(2016)-06-SY