熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析

楊紅英，徐曉青，朱珺熙，趙曉芳

(貴州省安順市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科　561000)

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熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床分析

楊紅英，徐曉青，朱珺熙，趙曉芳

(貴州省安順市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科561000)

目的觀察妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥使用熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療的療效及對妊娠結(jié)局的影響。方法將該院收治的92例ICP患者分為觀察組46例和對照組46例；在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，熊去氧膽酸用于對照組患者，熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸用于觀察組患者。評價臨床治療效果，檢測兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)及血清白細胞介素-17(IL-17)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)水平及妊娠結(jié)局。結(jié)果臨床治療的總有效率：觀察組為89.13%，對照組為73.91%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者的平均總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平均低于對照組(P<0.05)，血清IL-17水平低于對照組(P<0.05)，TGF-β水平高于對照組(P<0.05)；同時，觀察組患者的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率均低于對照組(P<0.05)，平均新生兒阿普加評分高于對照組(P<0.05)。結(jié)論在熊去氧膽酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸能有效提高ICP的臨床治療效果，改善妊娠結(jié)局，而其作用機制可能與改善Th17/Treg失衡狀態(tài)有關(guān)。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；熊去氧膽酸；腺苷蛋氨酸；妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (ICP)是在遺傳、環(huán)境、性激素及免疫等因素共同作用下引發(fā)的一組以膽汁酸升高、皮膚瘙癢等為主要臨床表現(xiàn)的妊娠中晚期特有并發(fā)癥，發(fā)病率約為0.8%～12.0%[1]。臨床上，ICP的發(fā)生不僅可導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息，甚至?xí)斐赏话l(fā)性死胎，成為威脅妊娠孕婦母嬰預(yù)后的重要危險因素，也是產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的熱點。目前，該病的臨床治療尚缺乏特異性的有效治療藥物，熊去氧膽酸作為典型的利膽劑，是目前ICP的臨床治療一線藥物；而隨著對ICP發(fā)病機制的研究和新型藥物的研發(fā)，以腺苷蛋氨酸為代表的參與甲基轉(zhuǎn)移的輔助底物為該病的臨床治療開辟了新的路徑，能夠在利膽的基礎(chǔ)上進一步阻止膽汁淤積發(fā)生的生理過程，因而在ICP的臨床治療中具有良好的輔助應(yīng)用價值。

目前，已有諸多文獻研究報道證實，熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療ICP的療效優(yōu)于單純的熊去氧膽酸治療[2]；但關(guān)于二者聯(lián)合用藥作用機制及對妊娠結(jié)局影響的研究則相對甚少；鑒于此，本文以本院收治的92例ICP患者為研究對象，在探討熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)合用藥效果的基礎(chǔ)上進一步分析其可能的作用機制及對妊娠結(jié)局的影響，為ICP的治療提供一些參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2013年3月至2015年3月收治的92例ICP患者為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第7版)關(guān)于ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡25～33歲，平均(29.17±2.75)歲；孕周32～37周，平均(34.18±2.49)周；病程3～27 d，平均(13.21±4.33)d；初產(chǎn)婦72例，經(jīng)產(chǎn)婦20例；病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因膽石癥、慢性肝病等導(dǎo)致的血清膽汁酸、肝酶升高者；(2)因皮膚疾病、過敏性疾病所致的瘙癢者；(3)合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；(4)過敏性體質(zhì)者。將92例患者采用隨機數(shù)字表法分為兩組，即觀察組46例和對照組46例。年齡、孕周、病情、病程、產(chǎn)次、臨床癥狀等一般資料方面，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法兩組患者住院治療，行相同的常規(guī)治療方案，主要包括：吸氧、高滲葡萄糖、ATP、維生素K、地塞米松、苯巴比妥。對照組46例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行單純的熊去氧膽酸(優(yōu)思弗；進口藥品注冊證號：H20100502)治療，即予以患者熊去氧膽酸口服，每次0.25 g，每天3次，療程14 d。觀察組46例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸(思美泰；意大利雅培制藥；進口藥品注冊證號：H20140261)治療，熊去氧膽酸治療方案同對照組；將0.5 g的腺苷蛋氨酸加入250 mg的5%葡萄糖注射液中予以靜脈滴注，每天2次，療程14 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評價于兩組患者治療14 d后，評價臨床治療效果。(1)顯效：皮膚瘙癢等臨床癥狀基本消失或顯著改善，TBA、TBIL 等肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；(2)有效：臨床癥狀改善明顯，TBA、TBIL等肝功能指標(biāo)下降大于50%；(3)無效：未達到有效標(biāo)準(zhǔn)[4]。顯效率與有效率之和為臨床治療總有效率。

1.3.2肝功能指標(biāo)于兩組患者治療前后，采集患者空腹肘靜脈血，離心分離血清后，采用美國Beckman Coulter AU5800 全自動生化分析儀檢測患者肝功能指標(biāo)，包括：血清總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)。

1.3.3血清細胞因子于兩組患者治療前后，采集患者空腹肘靜脈血，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清白細胞介素-17(IL-17)和轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)；檢測試劑盒均由武漢華美生物工程有限公司提供。

1.3.4妊娠結(jié)局觀察、統(tǒng)計兩組孕婦的妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率及新生兒阿普加評分。

2　結(jié)　　果

2.1療效臨床治療的總有效率：觀察組為89.13%，對照組為73.91%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；具體數(shù)據(jù)見表1。

表1　　兩組患者臨床治療效果對比分析[n(%)]

*：P<0.05，與對照組比較。

2.2肝功能指標(biāo)治療前，兩組患者的平均TBA、TBIL、ALT、AST指標(biāo)值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的上述各指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；具體數(shù)據(jù)見表2。

表2　　兩組患者肝功能指標(biāo)對比分析±s)

*：P<0.05，與對照組比較。

2.3血清細胞因子治療前，兩組患者血清IL-17、TGF-β水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者的IL-17水平低于對照組，TGF-β水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；具體數(shù)據(jù)見表3。

表3　　兩組患者治療前后血清IL-17、TGF-β水平對比分析

*：P<0.05，與對照組比較。

2.4妊娠結(jié)局觀察組患者的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率均低于對照組(P<0.05)，平均新生兒阿普加評分高于對照組(P<0.05)；具體數(shù)據(jù)見表4。

表4　　兩組患者妊娠結(jié)局對比分析[n(%)]

*：P<0.05，與對照組比較。

3　討　　論

目前，關(guān)于ICP發(fā)病機制的研究雖尚未明確，但通常認(rèn)為是由于孕婦體內(nèi)的雌激素水平升高導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸代謝發(fā)生障礙、膽汁的流出受到阻礙而回流所致，并進一步引發(fā)膽紅素代謝異常及免疫功能的改變，對母嬰預(yù)后造成嚴(yán)重威脅[5]。目前臨床上尚無治療ICP的特異性方法，但治療策略以利膽，護肝，改善母體癥狀、生化指標(biāo)及妊娠結(jié)局為主要原則。本研究所應(yīng)用的常規(guī)治療藥物中，ATP的主要作用在于促進蛋白質(zhì)合成代謝的加快，為膽汁酸代謝盡可能提供多的酶的活性，進而促進膽汁的排出；維生素K主要在于提供肝臟合成凝血酶原，提高肝功能；地塞米松對酶的活性產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，能夠抑制雌性激素的生成，阻止膽汁淤積，并促進胎肺成熟；苯巴比妥不僅對酶的活性產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，而且能夠產(chǎn)生細胞素P450，進而促進膽汁流量的增加，改善膽汁淤積。而在該治療的基礎(chǔ)上，對照組孕婦單獨給予熊去氧膽酸治療，觀察組孕婦給予熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療。

3.1熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效提高ICP的臨床治療效果本研究結(jié)果顯示，在臨床治療總有效率上，觀察組為89.13%，對照組為73.91%，觀察組高于對照組。其中，熊去氧膽酸作為親水性膽汁酸，利膽效果極佳，在ICP的臨床治療中，其主要作用機制在于：利膽，促進膽汁酸毒性的降低；對膜脂質(zhì)合成造成干擾，穩(wěn)定肝細胞膜，減少肝細胞損傷；對白細胞介素-2(IL-2)及內(nèi)源性 α-干擾素(IFN-α)活性進行抑制，減少肝細胞凋亡；從而使免疫調(diào)節(jié)作用得以發(fā)揮，進而減少肝組織中的活化T細胞和毒性T細胞對肝細胞的損傷[6]。腺苷蛋氨酸作為在腺苷蛋氨酸酶作用下由蛋氨酸、三磷酸腺苷產(chǎn)生的化合物，在轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)硫基生化過程中具有無可替代的作用； 而轉(zhuǎn)甲基生化過程是增強細胞膜的流動性和，促進膽汁運轉(zhuǎn)，防止膽汁淤積的關(guān)鍵過程；轉(zhuǎn)硫基生化過程則是生成內(nèi)源性解毒劑(如半胱氨酸、谷胱甘肽等)，提高肝細胞解毒功能的關(guān)鍵過程；故腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)硫基能夠有效防止肝細胞內(nèi)淤積，保護肝細胞[7]。因此，在熊去氧膽酸治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸能有效發(fā)揮協(xié)同與補充治療作用，提高ICP的臨床治療效果。

3.2熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效提高ICP患者的肝功能本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的平均TBA、ALT、AST、TBIL水平均低于對照組，即觀察組患者的肝功能改善效果優(yōu)于對照組。首先，熊去氧膽酸作為雙羥基膽汁酸，有顯著保護肝細胞的功能，能使受損肝組織恢復(fù)正常，因而為急慢性肝炎治療中的重要藥物；其次，腺苷蛋氨酸在增強肝臟解毒能力的基礎(chǔ)上，具有減輕肝細胞損害程度，提高肝功能的效果[8]。因此，二者聯(lián)用可有效提高ICP患者的肝功能。

3.3熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效提高ICP患者Th17/Treg失衡狀態(tài)的改善效果長期以來，在ICP發(fā)病的免疫學(xué)機制中主要是Th1/Th2型細胞因子失衡理論；隨著免疫學(xué)機制在近年來研究的不斷深入，相關(guān)文獻研究報道強調(diào)Th17/Treg型細胞因子失衡在ICP的發(fā)生、發(fā)展中同樣扮演了重要的角色，并指出這型細胞因子失衡可能是造成ICP患者肝功能受損的原因之一[9]。IL-17由Th17分泌，TGF-β由Treg細胞(調(diào)節(jié)性T細胞)分泌，二者指標(biāo)水平的穩(wěn)定狀態(tài)是維持Th17/Treg平衡狀態(tài)及機體免疫狀態(tài)平衡的關(guān)鍵；而二者指標(biāo)水平的失平衡狀態(tài)將直接導(dǎo)致機體的自身免疫反應(yīng)，造成肝細胞發(fā)生免疫損傷，進一步引起膽汁酸代謝失常，引發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積。因此，調(diào)節(jié)Th17/Treg型細胞因子的失衡狀態(tài)為ICP的臨床治療開辟了新的路徑[10]。目前已有研究報道證實，ICP孕婦的血清IL-17水平與健康孕婦相比呈明顯上升；TGF-β呈明顯下降，代表ICP孕婦Th17/Treg型細胞因子存在著上述失衡狀態(tài)；而本研究中，治療后觀察組患者的IL-17水平低于對照組，TGF-β水平高于對照組，即觀察組患者IL-17、TGF-β失衡狀態(tài)的改善效果優(yōu)于對照組，提示熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效提高ICP患者Th17/Treg失衡狀態(tài)的改善效果，這可能也是二者聯(lián)合用藥而提高ICP臨床治療效果的作用機制。而這種作用機制存在的原因可能是，首先，如前文所述熊去氧膽酸能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；其次，腺苷蛋氨酸的代謝產(chǎn)物5-甲硫腺苷具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。

3.4熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效改善ICP患者的妊娠結(jié)局妊娠期ICP的發(fā)生，造成孕婦血液中膽汁酸的濃度較高，直接降低胎兒的血流灌注，引發(fā)胎兒重要器官(心、腦、腎)供血不足，成為導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局的重要危險因素[12]。本研究中，經(jīng)治療后，觀察組患者的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率均低于對照組，平均新生兒阿普加評分高于對照組，即觀察組患者整體的妊娠結(jié)局要優(yōu)于對照組，提示熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸的聯(lián)合用藥可有效改善ICP患者的妊娠結(jié)局，這與二者聯(lián)合用藥提高ICP臨床治療效果、提高患者肝功能改善效果有關(guān)，同時對實現(xiàn)ICP的臨床治療目的具有重要的意義。

綜上所述，在熊去氧膽酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腺苷蛋氨酸能有效提高ICP的臨床治療效果，改善妊娠結(jié)局，而其作用機制可能與改善Th17/Treg失衡狀態(tài)有關(guān)。

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楊紅英(1975-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事婦產(chǎn)科臨床及產(chǎn)科危重癥研究。

R714.2

B

1671-8348(2016)20-2845-03

2016-03-05

2016-04-28)

·經(jīng)驗交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.037