非阿片藥物復合推管內麻醉在大腸癌手術中使用的可行性研究

王先鋒，劉紹正

(皖北煤電集團總醫(yī)院麻醉科，安徽宿州 234000)

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非阿片藥物復合推管內麻醉在大腸癌手術中使用的可行性研究

王先鋒，劉紹正

(皖北煤電集團總醫(yī)院麻醉科，安徽宿州 234000)

目的分析非阿片藥物復合推管內麻醉在大腸癌手術中使用的可能性。方法將75例各類(腔鏡和開腹)大腸癌手術的患者分為阿片藥物麻醉(A組)、阿片藥物復合椎管內麻醉(H組)、非阿片藥物復合椎管內麻醉(F組)3組。記錄不同階段的熵指數(shù)、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、蘇醒時間、拔管時間、患者術前和術后各時間點疼痛的VAS評分、術后肛門排氣時間；術后住院時間；并采用ELISA測試血清干擾素-γ(INF-γ)及白細胞介素(IL)-6、IL-10的水平。結果3組患者麻醉時的熵指數(shù)、HR及MAP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；F組患者的蘇醒時間、拔管時間與A、H組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；H、F組患者的VAS評分顯著低于A組 (P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者術后肛門排氣時間與住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術3 d后， H、F組患者的IFN-γ水平高于A組 (P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術1 d后，A組患者的IL-6水平高于H、F組 (P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術完畢時，A組患者的IL-10水平明顯高于H、F組 (P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論基于樣本分析結果，非阿片藥物復合椎管內麻醉對大腸癌手術患者可能有更好的保護作用，對患者的術后恢復有更好的促進作用。

結直腸腫瘤;鎮(zhèn)痛;阿片藥物;可行性

大腸癌包括結腸癌和直腸癌，是我國常見的惡性腫瘤之一，其規(guī)范合理根治的惟一手段仍然是手術治療[1]。其麻醉主要選擇全身麻醉，在麻醉過程中主要的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類藥物，術后鎮(zhèn)痛也往往會用到阿片類藥物。但無論是大劑量或小劑量的芬太尼、嗎啡還是曲馬多等阿片類藥物，均會抑制人體T細胞增殖分化和NK細胞的活性[2-4]。此外，胃腸道反應、惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜、認識障礙、呼吸抑制、肌陣攣等也是該類藥物最常見的不良反應，無論是在Ⅱ級還是Ⅲ級鎮(zhèn)痛方法中使用，其不良反應都可能發(fā)生[5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)運用快速康復的理念可使患者下床活動時間及肛門排氣時間顯著提前，出院時間也有適當?shù)目s短[6-7]。因此，為討論在Ⅱ、Ⅲ級鎮(zhèn)痛方法中采用其他鎮(zhèn)痛藥代替阿片類藥物使用是否具有可能性，本文對阿片類藥物與無阿片類藥物在大腸癌手術中使用的麻醉效果及對干擾素-γ(INF-γ)、促炎性細胞因子白細胞介素 (IL)-6和抗炎性細胞因子IL-10等指標的影響進行了分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2011年5月至2015年2月在本院進行大腸癌根治手術且獲得知情同意的75例患者作為研究對象。其中結腸癌25例，直腸癌50例；男44例，女31例；ASAⅡ～Ⅲ級，年齡34～79歲。將75例患者根據(jù)麻醉藥物不同分為阿片藥物麻醉(A組)、阿片藥物復合椎管內麻醉(H組)、非阿片藥物復合椎管內麻醉(F組)3組，每組25例。3組患者在術前診斷無淋巴結腫大和轉移，每組在年齡、身高、體質量指數(shù)(BMI)、性別、結直腸癌數(shù)量構成比例等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。且術前均已排除有嚴重的心、肺、腦、肝、腎疾病、近期有服用對免疫功能有影響的藥物以及患有免疫系統(tǒng)疾病的患者。

1.2方法

1.2.1麻醉方法入室后，監(jiān)測患者的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、經皮脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末CO2分壓熵指數(shù)(反應熵：RE，狀態(tài)熵：SE)。結腸手術選擇T12～L1部位進行麻醉，直腸手術選擇L2～L3進行麻醉，頭向置管3 cm。硬膜外穿刺給予1%利多卡因聯(lián)合0.5%羅哌卡因5 mL，使得阻滯范圍可以滿足手術要求。(1)A組用阿片類藥物進行麻醉。靜脈泵注1 μg/kg右美托咪定10 min后，給予丙泊酚2.0 mg/kg、瑞芬太尼3 μg/kg、阿曲庫銨0.5 mg/kg，待患者進入麻醉期后，行氣管內插管并固定。再根據(jù)熵指數(shù)每小時給予丙泊酚5～10 mg/kg，瑞芬太尼4～8 μg/kg，阿曲庫銨0.6 mg/kg以維持麻醉狀態(tài)。術后根據(jù)疼痛程度靜脈給予舒芬太尼1.5～3.0 μg/kg鎮(zhèn)痛2 d。(2)H組用阿片藥物復合椎管內麻醉的方法進行麻醉。靜脈泵注1 μg/kg右美托咪定10 min后，給予丙泊酚2.0 mg/kg，瑞芬太尼3 μg/kg，阿曲庫銨0.5 mg/kg，待患者進入麻醉期后，行氣管內插管并固定。再根據(jù)熵指數(shù)每小時給予丙泊酚5～10 mg/kg，瑞芬太尼4～8 μg/kg，阿曲庫銨0.6 mg/kg以維持麻醉狀態(tài)。每隔1 h硬膜外導管加瑞芬太尼3 μg/kg。術后根據(jù)疼痛程度硬膜外給予0.15%～0.30%羅哌卡因150 mL鎮(zhèn)痛2 d。(3)F組用非阿片藥物復合椎管內麻醉的方法進行麻醉。靜脈泵注1 μg/kg右美托咪定10 min，給予丙泊酚2.0 mg/kg，阿曲庫銨0.6 mg/kg，待患者進入麻醉期后，行氣管內插管并固定。再根據(jù)熵指數(shù)每小時給予丙泊酚5～10 mg/kg，阿曲庫銨0.6 mg/kg以維持麻醉狀態(tài)。每隔1 d硬膜外導管加阿曲庫銨0.3 mg/kg。術后根據(jù)疼痛程度硬膜外給予0.15%～0.30%羅哌卡因150 mL鎮(zhèn)痛2 d。

1.2.2觀察指標檢測在麻醉誘導前(T1)、插管前(T2)、插管時(T3)、插管3 min后(T4)、切皮前(T5)、術中探查(T6)、停藥時(T7)的熵指數(shù)、HR、MAP；記錄各組患者的蘇醒時間、拔管時間；患者術前(H0)及術后1(H1)、3(H2)、6(H3)、12(H4)、24 h(H5)各時間點的VAS評分(0分為無痛，0～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，6～9分為重度疼痛，10分為最劇烈的疼痛)；比較各組患者術后肛門排氣時間、術后住院時間，以及血清INF-γ、IL-6和IL-10等細胞因子的水平。

1.2.3血樣采集與測試于術前(S1)、術畢時刻(S2)、術后24 h(S3)、術后72 h(S4)4個時間點從左側頸內靜脈抽取血液標本1 mL，加乙二胺四乙酸抗凝，離心15 min，分裝后于-70 ℃保存，參考文獻[8-9]用ELISA檢測患者血樣中IFN-γ、IL-6、IL-10等的水平。

2　結　果

2.13組患者各時間點的熵指數(shù)比較所有患者在術前的熵指數(shù)均大于85，經麻醉誘導后，其數(shù)值下降到50以內，隨后在40～50持續(xù)波動至術中探查結束后，開始停藥時逐步升高。3組患者在不同時間點的熵指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。3組患者熵指數(shù)的波動變化情況顯示，A組的波動較H、F組的大，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.23組患者各時間點的HR與MAP水平比較患者在麻醉誘導后的HR與MAP均出現(xiàn)了下降趨勢。3組患者在不同時間點HR與MAP比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。使用非阿片藥物復合椎管內麻醉的方法進行麻醉的F組，在手術不同時間點的HR均高于A、H組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1　3組患者各時間點的熵指數(shù)變化比較±s，n=25)

表2　3組患者各時間點的HR、MAP水平比較

2.33組患者蘇醒時間及拔管時間比較A組患者的蘇醒時間長于H、F組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；H組與F組相比，F(xiàn)組的蘇醒時間更短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與A組、H組相比，F(xiàn)組患者的拔管時間明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A、H組比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，見表3。

表3　3組患者蘇醒時間及拔管時間比較±s，n=25)

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與H組比較。

表4　3組患者VAS評分的比較

a：P<0.05，與H0比較；b：P<0.05，與A組比較。

2.43組患者各時間點疼痛VAS評分比較A組患者在術后H1、H2、H3、H4、H5各時間點的VAS評分均顯著高于H0時間點，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；H、F組患者在術后H1、H2、H3、H4、H5各時間點的VAS評分顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而H、F組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.53組患者術后肛門排氣時間及住院時間比較A組患者的術后肛門排氣時間與住院時間均略高于H組合F組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5　3組患者術后肛門排氣時間及住院時間比較

2.63組患者IFN-γ、IL-6、IL-10水平比較在 S1、S2、S33個時間點時，3組患者的IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在S4時，與A組相比，H、F兩組患者的IFN-γ明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但H、F兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者IL-6水平在S1、S2時間點比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在S3、S4時，A組的IL-6水平高于H、F組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)；3組患者IL-10水平在 S1、S3、S4時間點比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在S2時，A組IL-10明顯高于H、F組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但H、F組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6　3組患者各時間點IFN-γ、IL-6以及IL-10水平比較

a：P<0.05，與A組比較。

3　討　論

阿片類藥物在Ⅱ級和Ⅲ級鎮(zhèn)痛方法中應用普遍[10-11]，并且對中重度的癌癥疼痛具有療效確切。但具有良好鎮(zhèn)痛效果的同時也具有較多的不良反應，這些不良反應主要有疲乏、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、膽絞痛、尿潴留、藥物耐受和依賴。正是這些不良反應才導致癌痛患者治療依從性的缺乏，如藥物漏服、不匯報疼痛，而在這些不良反應里面最讓患者擔心、焦慮的是阿片類藥物的耐受性和依賴性[12-14]。此外，無論在臨床實驗[2-4]還是動物實驗[15-16]，芬太尼、嗎啡、曲馬多等阿片類藥物都會顯示出免疫抑制作用。

因此，本研究選擇34～79歲的大腸癌患者為對象，觀察阿片藥物與無阿片藥物麻醉的方式對手術陣痛效果，并對IFN-γ、IL-6及IL-10與大腸癌具有密切相關的細胞因子的水平進行檢測，討論其他鎮(zhèn)痛藥取代阿片藥物在大腸癌手術中使用的可能性，從而達到減少阿片藥物在使用過程中帶來各種不良反應的目的。就麻醉效果而言，本研究中的H、F組的麻醉效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，3組患者VAS評分結果顯示，A組麻醉的疼痛較H、F組重，可能原因是為在同等劑量下考察3組患者手術麻醉效果的差異，瑞芬太尼用量較小所致，在術后根據(jù)疼痛程度進行補充舒芬太尼給予緩解，且在研究過程中，所有患者均未有明顯的不適反應。根據(jù)研究結果可知，右美托咪定加局部麻醉藥的鎮(zhèn)靜作用基本可以代替阿片類藥物的作用，與國內研究結果相似[17-18]。且H、F組的蘇醒時間、拔管時間均比A組明顯縮短，無阿片全身麻醉復合椎管內麻醉的F組更顯著。這與Wind等[19]以全身麻醉氣管插管加用硬膜外麻醉并置硬膜外導管的術后鎮(zhèn)痛方式來評價減少阿片類藥物使用的報道相似。

此外，3組患者在圍術期的HR及MAP等方面的變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在術后24 h的VAS評分、術后肛門排氣時間等方面，未使用阿片藥物的患者比含阿片藥物的患者更具優(yōu)勢，且住院時間比使用阿片藥物的時間有一定的減少，可在一定程度上減少患者住院所需費用。本研究內容在實施前已排除了患者年齡、性別、BMI等因素的差異，雖然并未對結腸癌與直腸癌分別考察，但本研究為了更好的分析評價其他鎮(zhèn)痛藥取代阿片藥物在大腸癌手術中使用的可能性，除了考察3組的鎮(zhèn)痛效果，還對3組患者的IFN-γ、IL-6及IL-10水平進行綜合檢測。發(fā)現(xiàn)A組患者術畢時的IL-6、IL-10水平比H、F組的水平高，其IFN-γ水平比H、F組患者術后3 d時的IFN-γ水平低。這些研究結果均說明在大腸癌手術中不采用或少用阿片類藥物進行麻醉具有一定的可行性，且對不同年齡和性別的大腸癌患者(包括結腸癌及直腸癌患者在內)可能均適用。

綜上所述，基于快速康復的理念，在大腸癌手術中，不使用或者少用阿片類藥物進行麻醉可能對手術患者可能有更多的好處，對患者的術后恢復可能也更有幫助。在某些手術過程中，可用其他更安全有效的鎮(zhèn)痛藥代替阿片類藥物以達到鎮(zhèn)痛、麻醉的效果。或者按照臨床疼痛治療的需要合理使用阿片類藥物，針對不同的癌癥患者，采取個體化給藥方案，選擇恰當?shù)乃幬锓N類、劑量和給藥途徑，同時注意不良反應的處理，有效緩解大多數(shù)患者的疼痛，從而提高患者術后的生活質量[20]。

[1]王錫山．結直腸癌的外科治療進展[J]．腫瘤學雜志，2015，21(2)：97-100．

[2]Beilin B,Shavit Y,Hart J,et al.Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period[J].Anesth Analg,1996,82(3):492-497.

[3]Yeager MP,Colacchio TA,Yu CT,et al.Morphine inhibits spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell cytotoxicity in volunteers[J].Anesthesiology,1995,83(3):500-508.

[4]Sacerdote P,Bianchi M,Gaspani L,et al.The effects of tramadol and morphine on immune responses and pain after surgery in cancer patients[J].Anesth Analg,2000,90(6):1411-1414.

[5]劉坤，徐海春，孟凌新．阿片類藥物在癌痛治療中的應用[J]．日本醫(yī)學介紹，2007，28(3)：137-139．

[6]Kuo CP,Jao SW,Chen KM,et al.Comparison of the effects of thoracic epidural analgesia and i.v.infusion with lidocaine on cytokine response,postoperative pain and bowel function in patients undergoing colonic surgery[J].Br J Anaesth,2006,97(5):640-646.

[7]汪亮．快速康復外科方法改善結、直腸癌患者術后胃腸道功能指標的觀察[J]．中國醫(yī)藥指南，2013,11(3)：223-224．

[8]王榮堂，陳春梅，朱曉華，等．體外釋放酶聯(lián)免疫法檢測結核桿菌γ-干擾素的實驗研究[J]．中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21(5)：1163-1164,1166．

[9]潘宏，沈建康，顧蔚，等．IL-6相關細胞因子在結腸直腸癌組織和血清中的濃度測定及其意義[J]．外科理論與實踐，2010，15(3)：257-262．

[10]王科，吳峰，魏巍，等．不同給藥方法治療骨轉移癌疼痛的療效評價[J]．重慶醫(yī)學，2011，40(26)：2558-2559．

[11]彭亮，厲周，楊少華，等．改良減張縫合法在腹部切口的臨床應用及對比研究[J]．重慶醫(yī)學，2015，44(3)：391-392．

[12]許麗媛．應用阿片類藥物的癌性疼痛患者生活質量調查分析[D]．長春：吉林大學，2014．

[13]李斌本，王景陽．阿片類藥物在慢性疼痛治療中的副作用[J]．疼痛，2004，12(1)：86-89．

[14]劉菲．曲馬多的不良反應[J]．中國誤診學雜志，2011，11(18)：4524．

[15]Wang J,Barke RA,Charboneau R,et al.Morphine impairs host innate immune response and increases susceptibility to Streptococcus pneumoniae lung infection[J].J Immunol,2005,174(1):426-434.

[16]Gupta K,Kshirsagar S,Chang L,et al.Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promoting signaling and promotes breast tumor growth[J].Cancer Res,2002,62(15):4491-4498.

[17]溫福騰，董師武，楊尚甜．右美托咪定聯(lián)合表面麻醉在清醒氣管插管中的應用[J]．廣東醫(yī)學，2012，33(19)：2983-2985．

[18]于國軍，姬永琴．右美托咪定在清醒氣管插管患者麻醉中的應用觀察[J]．山東醫(yī)藥，2012，52(6)：90-91．

[19]Wind J,Polle SW,Fung Kon Jin PH,et al.Systematic review of enhanced recovery programmes in colonic surgery[J].Br J Surg,2006,93(7):800-809.

[20]李靜．阿片類藥物在治療癌痛中的合理應用[J]．臨床合理用藥雜志，2011，4(10)：82-83．

Feasibility analysis on use of other analgesics substituting opioid drugs during operation in patients with colorectal cancer

WangXianfeng,LiuShaozheng

(DepartmentofAnesthesiology,WanbeiCoal-ElectricityGroupGeneralHospital,Suzhou,Anhui234000,China)

ObjectiveTo analyze the possibility of using other analgesic drugs substituting opioid drugs during operation in the patients with colorectal cancer.MethodsTotally 75 patients with various operations(laparoscopy and laparotomy) were divided into the opioid drugs anesthesia group (A),opioid drugs combined intravertebral anesthesia group (H) and non-opioid drugs combined intravertebral anesthesia (F),25 cases in each group.The entropy index (EI),heart rate (HR),mean artery pressure(MAP),recovery time (RT),extubation time (ET),VAS pain scores in different periods were recorded,postoperative anal exhaust time (AET),postoperative discharge time (DT) were also recorded.In addition,the levels of serum IFN-γ,IL-6 and IL-10 were tested and analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).ResultsThere were no significant difference in EI,HR,MAP,AET and DT during anesthesia among the three groups(P>0.05).RT and ET had statistically significant difference between the group F with the group A and H (P<0.05).The VAS pain scores in different periods in the group H and F were significantly lower than those in the group A,but the difference between the group H and F had no statistical significance (P>0.05);postoperative AET and DT had no statistical difference among the three groups(P>0.05);the IFN-γ level after postoperative 3 d in the group H and F was higher than that in the group A,but the difference between the group H and F had no statistical significance (P>0.05);the IL-6 level on postoperative 1 d in the group A was higher than that in the group H and F(P<0.05),but the difference between the group H and F had no statistical significance (P>0.05);the IL-10 level at the end of operation in the group A was significantly higher than that in the group H and F(P<0.05),but the difference between the group H and F had no statistical significance (P>0.05)ConclusionAccording to the results of sample analysis,non- opioid drugs combined intravertebral anesthesia may have a better protective effect in the patients with colorectal cancer and has the promoting effect on postoperative recovery.

colorectal neoplasms;analgesia;opioid drugs;feasibility

王先鋒(1974-)，本科，副主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉的研究。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.022

R614.2

A

1671-8348(2016)13-1793-04

2015-11-20

2016-01-09)