3種化療方案在低危滋養細胞腫瘤化療中的療效分析*

李　霞，王建霞，李昭昭，夏　鳴，王新玲△

(1.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科，烏魯木齊 830011；2.重慶醫科大學第一臨床學院2012級　400046)

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論著·臨床研究

3種化療方案在低危滋養細胞腫瘤化療中的療效分析*

李霞1，王建霞1，李昭昭1，夏鳴2，王新玲1△

(1.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科，烏魯木齊 830011；2.重慶醫科大學第一臨床學院2012級400046)

目的探討3種化療方案治療低危惡性滋養細胞腫瘤的臨床效果。方法對2010年1月至2014年1月收入新疆醫科大學附屬腫瘤醫院的初治低危惡性滋養細胞腫瘤患者87例進行回顧性研究，按不同治療方案分為3組，即5-氟尿嘧啶(5-FU)組、甲氧蝶呤(MTX)組、足葉乙甙(VP-16)+MTX+放絨菌素-D(Art-D)組(EMA組)，統計治療療程、人絨毛膜促性腺激素(HCG)轉陰率、治愈率及化療不良反應，并進行比較。結果5-Fu組治愈率為51.85%，MTX組為61.50%，EAM組為85.70%，3組比較差異有統計學意義(P<0.05)。在3組完成治療的患者中，HCG轉陰的療程數比較差異無統計學意義(P>0.05)。化療不良反應5-Fu組最重，差異有統計學意義(P<0.05)。結論EMA聯合化療方案治愈率高，療程時間短，化療不良反應輕，患者依從性高，推薦EMA聯合方案用于低危滋養細胞腫瘤化療。

妊娠滋養細胞腫瘤；5-氟尿嘧啶；甲氨蝶呤；足葉乙甙；更生霉素；藥物治療

妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor,GTT)是一種少見與妊娠相關的胎盤滋養細胞的婦科惡性腫瘤，破壞性強，以臨床診斷為主，病理診斷為輔[1-2]，通過陰道B超的應用及敏感人絨毛膜促性腺激素(HCG)的檢測得到早期診斷[3]，使其成為能通過化療治愈的實體腫瘤之一。WHO評分標準(2000年)將GTT分為低危型(≤6分)和高危型(≥7分)，并給予其分層治療。目前低危GTT規范化治療[4]推薦單藥化療為主的治療方案[5]：5-氟尿嘧啶(5-Fu)單藥、甲氨蝶呤(MTX)單藥、放線菌素-D (Art-D)單藥、足葉乙甙(VP-16)+MTX+Art-D(EMA)聯合方案等，但迄今尚缺乏公認的理想的一線化療方案。國外首選的一線化療藥物有MTX、Aet-D[6-7]。國內首選除MTX和Act-D外，還有5-Fu[8]。目前國際上應用比較普遍的3種化療方案是：(1)每周低劑量MTX肌內注射；(2)間隔2周的Act-D脈沖給藥；(3)幾種單藥MTX±亞葉酸鈣(CF)[9]。本文對新疆醫科大學附屬腫瘤醫院2010～2014年收治的87例低危GTT患者的化療方案進行回顧性分析，對3種化療方案進行臨床評價，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2010年1月至2014年1月該院收治的87例低危初治GTT患者的臨床資料，分為5-FU治療27例(5-Fu組)，EMA治療34例(EMA組)，MTX治療26例(MTX組)。其中預后評分小于4分的患者有39例(44.8%)；評分4～6分的患者有48例(55.2%)。各組的臨床特征見表1。統計下列資料：年齡、孕產史、末次妊娠性質；腫瘤性質、臨床分期；化療前HCG水平。入組患者均為初次來該院診斷治療的患者，排除外院治療中途轉入該院的患者、合并其他腫瘤、有化療絕對禁忌證或危險評分大于等于8分的患者。

1.2方法

1.2.1低危GTT診斷標準根據FIGO 2002年公布的在美國華盛頓修改的新的FIGO分期，包括GTT解剖分期和預后評分標準進行分期和評分，低于或等于6分者為低危組。

1.2.2具體化療方案5-FU組：5-FU 28～30 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續8～10 d，間隔2周；MTX組： MTX 0.4 mg·kg-1·d-1肌內注射，連續5 d，間隔2周；EMA組：第1日VP-16 100 mg/m2靜脈滴注，間隔2周，Act-D 0.5 mg靜脈滴注，MTX 100 mg/m2靜脈滴注，MTX 200 mg/m2靜脈滴注，間隔12 h；第2日 VP-16 100 mg/m2靜脈滴注，Act-D 0.5 mg靜脈滴注， CF 15 mg肌內注射，肌內注射MTX后24 h給藥，每隔12 h 1次，共2次；第3日 CF 15 mg 肌內注射，每隔12 h 1次，共2次，間隔2周。

表1　87例低危滋養細胞腫瘤患者的臨床特征

1.2.3療效判斷標準治療期間，每療程化療結束后1周以后每周復查血清HCG水平進行療效評價，當血清HCG連續3次轉陰，則認為血清學完全緩解(SCR)，再給予2個療程的鞏固化療，停藥隨訪；如果血清HCG連續2次下降小于50%或上升或影像學檢查提示腫瘤病灶不縮小甚至增大或出現新病灶，則認為無效或耐藥；如果SCR患者在停藥化療1個月后，再次出現血清HCG水平高于正常，且排除再次妊娠則為復發。

1.2.4觀察內容血HCG的變化；化療方案療程數、治愈率及化療不良反應；子宮原發灶及轉移情況。

1.2.5化療不良反應的評價5-FU組、MTX組每隔3 d檢查血常規了解骨髓抑制情況，3組均于開始化療前及療程結束后查血常規及肝腎功能，并進行化療不良反應評價，(1)骨髓抑制：白細胞減少、血小板減少等；(2)胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等；(3)皮膚黏膜毒性反應：口腔潰瘍、黏膜變白等；(4)肝、腎功能毒性反應：轉氨酶升高、黃疸等。采用標準是WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行評價。

1.2.6隨訪所有患者均隨訪1～4年。通過門診病歷及電話，隨訪患者目前身體狀況、月經狀況、末次就診的時間及末次子宮附件B超、血HCG等結果，并記錄。

1.3統計學處理采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計數資料用率表示，采用多個樣本的χ2檢驗，HCG轉陰療程數采用t檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1各組患者療效比較5-Fu組因化療不良反應嚴重而改方案10例，因嚴重化療不良反應死亡2例：Ⅳ度骨髓抑制合并Ⅳ度黏膜反應及Ⅳ胃腸道反應，最后感染死亡，其中1例為RH陰性血。因無法耐受化療不良反應3程化療后未再就診2例，10例換方案中，3例換MTX方案，7例換EMA方案均治愈。化療終止發生率為48.15%(13/27)。MTX組7例因化療不良反應換EMA方案，3例出現耐受換EMA-CO方案。化療終止發生率為38.46%(10/26)。EMA組34例初治患者中，5例耐藥換EMA-CO方案治愈，其余均順利完成化療方案。化療終止發生率為14.71%(5/34)。EMA組終止發生率低于前兩組，差異有統計學意義(P<0.05)。EMA組治愈率高于其他兩組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2HCG轉陰的療程數比較在3組完成治療的患者中，最長的療程為6個療程，平均療程均為3個療程，其中最短的療程是1個療程為5-Fu組。差異無統計學意義(P>0.05)。完成治療的3組患者中HCG轉陰的療程數比較，見表3。

表2　3組患者療效比較

表3　完成治療的3組患者中HCG轉陰的療程數

2.3化療不良反應比較3組患者中黏膜反應5-Fu、MTX組較重，與EMA組兩兩比較差異有統計學意義(P=0.001、P=0.003)，而5-Fu、MTX兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；骨髓抑制最重的是5-Fu組，與EMA組比較差異有統計學意義(P=0.001)，而與MTX組比較差異無統計學意義(P=0.057)；胃腸道最重的為5-Fu組，與其他兩組兩兩比較差異有統計學意義(P=0.001)；而MTX、EMA聯合方案化療相比，骨髓抑制及胃腸道反應兩組相比差異無統計學意義(P>0.05)。貧血及肝、腎功能的損害3組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3種化療方案不良反應的比較，見表4。

表4　3組患者化療不良反應比較(n)

3　討　論

自50年代發現有效化療藥物，建立以化療為主、手術及放療為輔助治療的治療模式[10]，治愈率能達90%以上[11-12]。近期判斷主要靠血HCG測定、盆腔B超、X線、胸片等，了解原發及轉移病灶的治愈情況，評估化療方案效果；遠期療效需觀察3年以上無復發，為臨床治愈[13]。本研究MTX組完全緩解率61.50%，與文獻報導相似[14-15]。5-Fu組完全緩解率51.85%，比文獻[16]報道低，可能與病理分期及嚴重化療毒副作用影響所致。EMA組完全緩解率為85.70%，EMA組治愈率高于其他兩組，差異有統計學意義(P<0.05)。

化療不良反應出現早晚及嚴重程度與個人體質、藥物劑量、給藥速度、用藥時間有關[17]。單藥化療初次治愈率可達100%，但失敗率為10%～30%，明顯增加治療時間及不良反應。5-Fu不僅治愈率相對較差，且化療不良反應重，重度骨髓抑制易并發敗血癥，感染性休克等，胃腸道反應使患者意志消沉、水電解質紊亂，處理不當并發偽膜性腸炎，重者死亡，每日化療時間超過12 h，外周血管損傷大，易引起感染和血栓，嚴重不良反應使部分患者被迫中斷、延遲或放棄治療，約一半患者因無法耐受更換方案；MTX相對安全，但治療效果較差，易引起腎小球及黏膜損害；5-FU療程需8～10 d，MTX需5 d，EMA需3 d。EMA方案藥物作用于細胞不同周期，提高療效，降低不良反應，而不延長治療時間。

本文對3種化療進行比較，EMA組治愈率85.70%，4個療程化療后90%患者血HCG轉陰，與其他兩種方案相似，化療不良反應低，嚴重不良反應少見，臨床易把控，化療前后及早給予預防性升高白細胞下一療程均能按時進行。5-FU組9例患者出現重度骨髓抑制，10例患者出現重度胃腸道反應，4例患者出現重度黏膜反應，療程不能按時進行。4例患者因重度骨髓抑制、黏膜反應進入重癥監護病房，其中1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制、Ⅳ度黏膜反應及Ⅳ胃腸道反應，最后感染死亡；另2例出院后未再就診，醫生產生極大心理壓力。本研究3種方案完全緩解率均較報導低，可能與該院為腫瘤專科醫院，收治患者雖為低危患者，但可能在低危中評分較高有關，本研究4～6分者55.2%，與文獻發現預后評分是影響低危GTT患者化療有效率獨立因素一致[1，18]。

本研究EMA聯合化療方案治愈率高，化療不良反應有差異性減少，并易于處理，容易被醫師掌控，沒有因嚴重不良反應而致化療中斷或換方案，也降低了患者的輔助治療費用，提高了患者依從性，本研究認為EMA聯合化療方案較適合應用于低危GTT患者。

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Analysis on effects of three kinds of chemotherapeutic scheme in low-risk trophoblastic tumor chemotherapy*

LiXia1,WangJianxia1,LiZhaozhao1,XiaMing2,WangXinling1△

(1.FourthDepartmentofGynecologicSurgery,AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumchi,Xinjiang830011,China,2;Grade2012,FirstClinicalCollege,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400046,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effects of three kinds of chemotherapeutic scheme in low-risk trophoblastic tumor.MethodsA total of 87 patients with low-risk malignant trophoblastic tumor and initial treatment in our hospital from January 2010 to January 2014 were retrospectively analyzed.The patients were divided into three groups(5-FU group,MTX group,EMA group) according to different therapeutic scheme for conducting the statistics on the treatment course,HCG negative-conversion rate,cure rate and chemotherapeutic adverse reactions and the comparison was performed.ResultsThe cure rates were 51.85% for the 5-Fu group,61.50% for the MTX group and 85.70% for the EMA group,the difference was statistically significant(P<0.05).Among the cases completing the chemotherapy,the number of chemotherapeutic courses for HCG negative conversion had no statistical difference among 3 groups.In the comparison of chemotherapeutic adverse reactions,the adverse reactions in the 5-Fu group were most severe,the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe EMA combined chemotherapeutic scheme has higher cure rate,short treatment course,slight chemotherapeutic adverse reactions and higher patient′s compliance,so which is recommended to use in the chemotherapy of low-risk trophoblastic tumor.

gestational trophoblastic neoplasms;5-fluorouracil;methotrexate;etoposide;dactinomycin;chemotherapy

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.015

新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目(2013211A071)。作者簡介，李霞(1977-)，碩士，主治醫師，主要從事婦科腫瘤方面的研究。△

Tel：13579913622；E-mail wangxinling0516@126.com。

R737.3

A

1671-8348(2016)13-1773-03

2015-11-24

2016-01-16)