抗凝藥物預防和治療TIPS后分流道異常的臨床分析

吳　歡，伍　龍，石統東△（.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶40000；.重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，重慶40006）

抗凝藥物預防和治療TIPS后分流道異常的臨床分析

吳歡1，伍龍2，石統東1△（1.重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶400010；2.重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，重慶400016）

目的分析評價低相對分子質量肝素聯合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案預防和治療經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（TIPS）后分流道異常的臨床療效。方法選取重慶醫科大學附屬第二醫院感染科2015年1～12月行TIPS患者10例，術后均采用低相對分子質量肝素鈣聯合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案治療，隨訪3個月以上。比較TIPS前后患者分流道直徑、壓力及抗凝前后分流道支架血流流速的差異。結果10例患者均未發生分流道異常，TIPS后患者門靜脈直徑、門靜脈壓力均較術前降低，抗凝治療后平均門靜脈與下腔靜脈通道支架血流流速大于抗凝治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論TIPS后采用低相對分子質量肝素鈣聯合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案預防和治療TIPS后分流道異常具有明顯效果。

門體分流術，經頸靜脈肝內；門體分流術，外科；手術后期間；肝素，低分子量；硫酸氫氯吡格雷；分流道異常

經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（TIPS）是指在肝內門靜脈分支與肝靜脈間置入特殊覆膜的金屬支架，建立肝內門-體分流，降低門靜脈壓力，減少或消除由于門靜脈高壓所致的難治性腹水和食管胃底靜脈曲張出血。1988年該術首次被用于臨床，經過幾十年的探索與發展，TIPS已逐步趨于成熟，目前已被認為是治療門脈高壓癥的微創技術，但隨著TIPS臨床應用的不斷深入，該術式也漸顯不足，即術后分流道狹窄及血栓形成，導致中、遠期療效較差。為解決這一問題，需在術后進行抗凝治療。本研究總結分析了重慶醫科大學附屬第二醫院感染科收治的10例肝硬化失代償期患者行TIPS的療效，分析了抗凝藥物在預防和治療TIPS后分流道閉塞和狹窄的臨床療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取重慶醫科大學附屬第二醫院感染科2015年1～12月行TIPS的肝硬化失代償期患者10例，其中男9例，女1例；平均年齡（59.10±10.33）歲；術后均采用低相對分子質量肝素鈣（LMWH）聯合硫酸氫氯吡格雷（CHS）抗凝方案治療。

1.1.2使用器材COOK TIPS專用鞘、穿刺器材、球囊導管、覆膜支架、裸支架等。

1.2方法

1.2.1TIPS操作方法穿刺右頸內靜脈置入COOKTIPS專用鞘，選擇合適肝靜脈分支進行肝內門靜脈屬支穿刺，穿刺成功后置入造影導管進行門靜脈造影、測壓。經球囊導管擴張肝靜脈和門靜脈之間通道，依次放入覆膜支架、裸支架。通道建立后再次造影評估引流道通暢度并測壓。

1.2.2抗凝治療10例患者術后皮下注射LMWH（商品名：博璞青，天津紅日藥業股份有限公司，批號不祥）6 000 U，每12小時或每8小時1次；1周后加用CHS（商品名：泰嘉，深圳信立泰藥業股份有限公司，批號不祥）50 mg口服，每天1次，以上抗凝方案治療3 d后停用LMWH，長期口服CHS，定期監測凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、血小板計數（Plt）、門靜脈彩色多普勒超聲（彩超）等指標，根據監測指標調整抗凝藥物劑量、頻次及持續時間。

1.2.3觀察指標10例患者術后定期進行門靜脈彩超檢查分流道支架血流流速、血流方向、血流通暢度，同時監測PT、INR、Plt等，若監測指標提示分流道內部異常可進行血管造影檢查，以明確是否進行分流道球囊擴張或再次置入支架，必要時更換抗凝藥物。

1.2.4分流道異常定義按趙洪偉等［1］提出的標準。（1）分流道閉塞：分流道內無血流通過。（2）分流道狹窄：①超聲檢查提示分流道內血流通過緩慢或速度增快；②超聲或CT檢查提示分流道內血栓形成或組織增生，但仍有血流通過；③上消化道造影或胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張較術前加重；④患者再次出現消化道出血和頑固性腹水癥狀；⑤血管造影檢查提示分流道內狹窄。

1.2.5隨訪10例患者均隨訪3個月以上。

1.3統計學處理應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較10例患者手術均成功，TIPS后患者門靜脈直徑、門靜脈壓力均較術前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。術后患者癥狀、體征均得到不同程度改善，如難治性腹水逐漸消失、消化道出血停止、飲食狀況改善等。

2.2抗凝治療前后分流道通暢率比較抗凝治療前后平均門靜脈直徑比較，差異無統計學意義（t=0.231，P＞0.05）；抗凝治療后下腔靜脈通道支架血流流速大于抗凝治療前，差異有統計學意義（t=3.330，P＜0.01）。見表2。

表1　TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較（±s，n=10）

表1　TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較（±s，n=10）

注：1 cm H2O=0.098 kPa。

項目門靜脈直徑（m m）門靜脈壓力（c m H2O）術前　術后t P 1 6 . 3 0 ± 3 . 9 6 3 8 . 1 7 ± 6 . 9 8 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 2 7 . 8 1 ± 7 . 7 9 3 . 3 7 1 6 . 4 7 8 ＜0 . 0 1 ＜0 . 0 1

表2　抗凝前后分流道通暢率比較（±s，%，n=10）

表2　抗凝前后分流道通暢率比較（±s，%，n=10）

項目門靜脈直徑支架血流流速抗凝治療前　抗凝治療后　P t 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 7 6 . 2 2 ± 4 7 . 9 6 1 4 . 2 0 ± 2 . 8 2 1 0 7 . 2 0 ± 5 3 . 1 3 0 . 2 3 1 3 . 3 3 0 ＞0 . 0 5 ＜0 . 0 1

3　討　論

我國是肝病大國，終末期肝病包括肝硬化、肝癌等，給個人、家庭，甚至國家均造成巨大的經濟和社會負擔，肝硬化失代償期主要表現為肝功能異常和門靜脈高壓癥，門靜脈高壓癥所致的并發癥以上消化道出血和難治性腹水為主，療效差、病死率較高，主要治療方案以藥物、內鏡、介入、手術治療和肝移植為主。目前，TIPS是治療門靜脈高壓癥及其并發癥的微創介入手術，尤其是在食管胃底靜脈曲張破裂大出血治療方面優于內鏡和藥物治療［2］，避免了開腹手術創傷大、恢復慢等弊端，但由于多種原因，TIPS后分流道狹窄和阻塞發生率較高，影響了該手術的中、遠期療效。分流道狹窄或閉塞患者中12%～25%可再發食管胃底靜脈曲張破裂出血，由此可見，抗凝藥物在預防和治療TIPS后分流道異常具有至關重要的作用，但目前國內外抗凝治療指南中并未明確提出如何在TIPS后選擇合適的抗凝藥物，因此，TIPS后分流道狹窄和阻塞已成為未來亟待解決的難題。

TIPS后分流道異常是由于術后支架血栓形成、分流道狹窄、阻塞導致TIPS前的門靜脈高壓相關癥狀再次出現，相關研究表明，其判斷標準以支架狹窄度約50%最為常用［3］。TIPS后不同時期分流道異常影響因素各有差異。（1）影響早期分流道異常的主要因素：①TIPS中穿刺過程對血管組織、肝組織等造成創傷，啟動外源性凝血過程；②植入的支架為異物，激活內源性凝血過程；③植入的支架展開不全、支架釋放后扭曲成角［4］、膽汁外漏等致血栓形成風險明顯增加。（2）影響中、晚期分流道異常的主要因素為分流道內假性內膜過度增生［5］和肝組織長入支架內。根據不同時期影響分流道異常的不同因素選擇適合的治療方案，在保持分流道通暢中具有至關重要的作用。

常見抗凝藥物：（1）肝素類，LMWH通過增加抗凝血酶活性加速對凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ的滅活作用，是目前臨床應用最廣泛的抗凝藥物。有研究證實，LMWH用于肝硬化患者抗凝作用更強，該作用可能與肝病嚴重程度相關［6-7］。因此，有肝硬化基礎的患者行TIPS后應用LMWH抗凝治療時需酌情減量，常以抗Ⅹa因子活性檢測調整其用量［8］。（2）維生素K拮抗劑，華法林是長期抗凝治療方案的主要應用藥物，血漿半衰期達37h，其作用原理是阻礙依賴維生素K凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子）對維生素K的利用而達到抗凝目的。Eldorry等［9］研究表明，TIPS后應用LMWH 24 h后口服華法林，定期監測INR，并控制在2.0～3.0。應用華法林最常見的不良反應為鼻衄、牙齦出血等，可導致INR延長，但肝硬化患者PT、INR常會延長，因此，對嚴重肝病患者是否將PT、INR作為調整華法林劑量的參考指標值得進一步研究。（3）抗血小板藥物，①阿司匹林主要使血小板環氧化酶乙酰化，抑制環內過氧化物的形成，從而阻斷花生四烯酸轉化為血栓烷A2的途徑，繼而達到抑制血小板聚集的目的。國內有研究表明，TIPS前行外科脾切除術或脾動脈部分栓塞后Plt均高于正常值，阿司匹林具有很好的抑制血小板聚集的作用，但對未行脾切除術的肝硬化患者，且TIPS后中、遠期影響分流道異常的主要因素是分流道內假性內膜過度增生和肝組織長入支架內，阿司匹林抑制血小板聚集作用療效受到一定限制［1］。此外，肝硬化失代償期患者常合并門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張等，TIPS后患者長期應用阿司匹林抗凝治療易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血，但相關研究表明，抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無關［10］。②氯吡格雷的作用機制是選擇性地抑制腺苷二磷酸（ADP）與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白復合物（GPⅡh/Ⅲa）的活化而抑制血小板聚集。Siewert等［11］和James等［12］認為，TIPS后應用氯吡格雷預防分流道異常臨床療效較好。TIPS后可通過血小板功能檢測合理選擇阿司匹林和氯吡格雷抗凝治療：若ADP通路抑制率小于30%，提示氯吡格雷、普拉格雷等ADP受體抑制劑療效不足；若花生四烯酸通路抑制率小于50%，提示阿司匹林的抗血小板作用不足。

由于肝硬化失代償期患者肝功能減退、脾功能亢進引起血小板減少、纖溶亢進、凝血功能紊亂等導致機體處于低凝狀態，然而近年來相關研究表明，血栓性并發癥在嚴重肝病患者中的患病率明顯增加［13］。因此，肝硬化患者出、凝血功能紊亂等對抗凝藥物的選擇、劑量、用藥時間、監測指標均有影響。通常情況下，TIPS后應隨訪門靜脈彩超，測量門靜脈直徑及支架血流速度，因影響門靜脈直徑因素較多，故采用支架血流速度判定是否需要應用抗凝藥物，若支架血流流速小于80 cm/s則需加用抗凝藥物，目前，TIPS后抗凝方案為LMWH聯合CHS、LMWH聯合阿司匹林、LMWH聯合華法林等。

本研究結果表明，TIPS后采用LMWH聯合CHS抗凝方案預防和治療TIPS后分流道異常具有明顯效果，能提高該術近、中期臨床療效。但本研究納入病例數較少，尚需進一步進行大樣本研究及遠期隨訪。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.039

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1009-5519（2016）13-2061-03

△，E-mail：shitongdong@cqmu.edu.cn。

（2016-02-17）