甲磺酸加貝酯在急性膽源性胰腺炎患者中的應(yīng)用

徐紅星　顧玉青　汪意青

?

甲磺酸加貝酯在急性膽源性胰腺炎患者中的應(yīng)用

徐紅星顧玉青汪意青

甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate, GM)是一種小分子非肽類蛋白水解酶抑制劑，它可以抑制胰蛋白酶等蛋白酶活性，臨床上主要用于預(yù)防及治療各種胰腺炎[1-2]。近年來的研究[3-4]報道GM可抑制Oddi括約肌運(yùn)動，調(diào)節(jié)膽道運(yùn)動功能。急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)多因膽管內(nèi)小結(jié)石通過Vater壺腹誘發(fā)Oddi括約肌功能紊亂而發(fā)病[5]，為此本研究應(yīng)用GM治療ABP患者，觀察其療效。

一、資料和方法

1．臨床資料：回顧性分析2011年6月至2014年12月江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院普通外科收治的59例ABP患者的臨床資料。患者的AP診斷及分類均符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除SAP病例。59例患者均行腹部彩超和(或)MRCP，均證實(shí)為單純膽囊結(jié)石，排除合并膽總管結(jié)石病例。

2．治療方法：所有患者均行非手術(shù)治療，按是否應(yīng)用GM將患者分為對照組、GM組。對照組28例，給予禁食、胃腸減壓、預(yù)防性應(yīng)用抗生素、抑制胰液分泌、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、對癥支持治療等常規(guī)措施；GM組31例，除上訴治療外，加用0.3 g GM(常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司)靜脈滴注，1次/d，3 d后改0.1 g GM靜脈滴注，1次/d，共3 d，總療程6 d。

3．觀察指標(biāo)：記錄兩組患者的性別，年齡，Ranson評分，入院時及治療3、6 d后血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶水平(血清淀粉酶活性大于正常上限3倍為異常)。

二、結(jié)果

1．一般情況：對照組28例患者中男性15例，女性13例，年齡34～85歲，平均56歲， Ranson評分平均1.9分；GM組31例患者中男性18例，女性13例，年齡26～85歲，平均59歲，Ranson評分平均2.1分。兩組性別、年齡、Ranson評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2．兩組患者血清總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶水平對比：對照組、GM組患者入院時的血清總膽紅素水平分別為(55.7±35.5)、(63.5±29.9) μmol/L，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.91,P=0.366)；治療3 d后分別下降(22.4±22.5)、(34.3±18.7)μmol/L，治療6 d后分別下降(28.9±25.4)、(44.9±27.7 μmol/L。治療后GM組的下降顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-2.20、-2.32，P值分別為0.032、0.024)。

對照組、GM組患者入院時血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平分別為(305.0±196.4)、(336.4±190.2)μmol/L，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.62，P=0.536)；治療3 d后分別下降(142.0±152.4)、(181.7±137.6)μmol/L，治療6 d后分別下降(177.5±123.0)、(259.7±146.7)μmol/L。治療3 d后兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.05，P=0.299)，治療6 d后GM組的下降顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.34，P=0.023)。

對照組、GM組患者入院時血清淀粉酶水平分別為(1611.2±966.8)、(1713.8±1290.8) U/L，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.35，P=0.729)；治療3 d后分別下降(1415.0±916.8)、(1544.1±1261.2)U/L，治療6 d后分別下降(1509.8±972.9)、(1624.2±1278.2)U/L。治療后兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-0.45、-0.39，P值分別為0.653、0.699)。

討論ABP最常見的原因?yàn)槟懩覂?nèi)小結(jié)石或微小膽石(直徑<3 mm)下移，嵌頓在壺腹部引起梗阻或者在通過壺腹部時，造成短時或一過性梗阻引起十二指腸乳頭水腫或Oddi括約肌痙攣，繼而造成膽汁向胰管逆流，激活胰酶，引起胰腺組織自身消化，導(dǎo)致AP的反復(fù)發(fā)作[7-8]。同時，因結(jié)石阻塞膽管，常伴有不同程度的梗阻性黃疸及肝功能異常。

GM可以抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，臨床上廣泛應(yīng)用于治療AP。中國急性胰腺炎診治指南主張?jiān)缙凇⒆懔繎?yīng)用蛋白酶抑制劑。但國外有大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)GM的療效并不令人滿意，所以其在AP中的臨床應(yīng)用仍有爭議[9-10]。

早在上世紀(jì)90年代日本學(xué)者就報道GM對Oddi括約肌的收縮有明顯的抑制作用,且呈劑量依賴性改變[11]。而后的研究發(fā)現(xiàn)GM通過刺激非腎上腺素、非膽堿能的抑制性神經(jīng)元,抑制毒覃堿性受體以及前列腺素，繼而抑制Oddi括約肌收縮幅度與頻率[12]。因此，應(yīng)用GM治療ABP能解除Oddi括約肌痙攣，有利于泥沙樣結(jié)石及小結(jié)石排出，大劑量的GM還能排出膽總管較大結(jié)石[13]。

本研究結(jié)果顯示， GM組與對照組患者血清淀粉酶水平在治療3 d后多數(shù)已恢復(fù)正常，GM組未顯示優(yōu)勢，這可能與本組患者均為輕癥AP有關(guān)。但GM組患者黃疸指標(biāo)的下降程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示GM能抑制Oddi括約肌收縮，促進(jìn)膽汁排出，加快黃疸消退，對ABP患者的治療有益。

[1]Cavallini G, Tittobello A, Frulloni L, et al. Gabexate for the prevention of pancreatic damage related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gabexate in digestive endoscopy-Italian Group[J]. N Engl J Med, 1996,335(13):919-923.

[2]Seta T, Noguchi Y, Shimada T, et al. Treatment of acute pancreatitis with protease inhibitors: a meta-analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004,16(12):1287-1293.

[3]Kong J, Wu SD, Zhang XB, et al. Choledochoscope manometry about different drugs on the Sphincter of Oddi[J]. World J Gastroenterol, 2008,14(38):5907-5912.

[4]吳叔明, 徐華, 戈之錚, 等. 加貝酯對Oddi括約肌運(yùn)動的影響[J]. 中華消化雜志, 2004,24(8):464-467.DOI:10.3760/j.issn:0254-1432.2604.08.005

[5]Acosta JM, Ledesma CL. Gallstone migration as a cause of acute pancreatitis[J]. N Engl J Med, 1974,290(9):484-487.

[6]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組, 《中華胰腺病雜志》編輯委員會, 《中華消化雜志》編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J]. 中華胰腺病雜志, 2013,13(2):73-78.DOI:10.3760.cma.j.issn.1674-1935.2013.02.001

[7]雷若慶, 張圣道. 膽石性急性胰腺炎的外科治療問題[J]. 中華肝膽外科雜志, 2002,8(2):94-95.DOI:10.3760.cma.j.issn.1007-8118.2002.02.010.

[8]趙玉沛. 膽源性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)與處理原則的探討[J]. 中華肝膽外科雜志, 2002,8(2):95-96.DOI:10.3760.cma.j.issn.1007-8118.2002.02.011.

[9]沈永華, 陳敏, 朱浩, 等. 甲磺酸加貝酯治療急性胰腺炎的系統(tǒng)評價[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2014,14(1):52-56.DOI:10.3969/j.issn.1671-5144.2014.01.009.

[10]Yasunaga H, Horiguchi H, Hashimoto H, et al. Effect and cost of treatment for acute pancreatitis with or without gabexate mesylate: a propensity score analysis using a nationwide administrative database[J]. Pancreas, 2013,42(2):260-264.

[11]Yamasato T, Mori M, Mimura H, et al. Effects of gabexate mesilate (FOY) on the gallbladder, sphincter of Oddi and duodenum of the normal and gastrectomized dogs[J]. J Smooth Muscle Res, 1991,27(2):87-96.

[12]Hirano K, Nakazawa S, Tomita T. Effects of gabexate, a protease inhibitor, on smooth muscle of guinea-pig stomach fundus[J]. Pharmacol Toxicol, 1995,76(2):102-106.

[13]陳偉成, 薛冰, 李智成, 等. 甲磺酸加貝酯排膽總管結(jié)石4例[J]. 中國臨床藥學(xué)雜志, 2007,(06):385-386.DOI:10.3969/j.issn.1007-4406.2007.06.016.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.01.014

215400江蘇太倉，太倉市第一人民醫(yī)院普通外科

徐紅星，Email: xuhongxing61@163.com

2015-06-16)