血清25-（OH）D3在兒童急性淋巴細胞白血病治療及預后中的臨床意義

鐘俊武

血清25-（OH）D3在兒童急性淋巴細胞白血病治療及預后中的臨床意義

鐘俊武

目的 探討在急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒治療前后血清25（-OH）D3的變化情況。方法 選取43例年齡2～12歲初診的ALL患兒，另選41例健康兒童對照組。檢測所有兒童的血清25（-OH）D3水平、鈣、磷、堿性磷酸酶及甲狀旁腺素水平。ALL患兒在化療6個月及12個月時分別復查血清25（-OH）D3水平。結果 初診ALL患兒血清25（-OH）D3水平較對照組低（＜0.05），ALL患兒血清鈣離子、磷離子、堿性磷酸酶及甲狀旁腺素水平與對照組差異均無統計學意義（均＞0.05）。ALL化療后6個月及12個月血清25（-OH）D3水平均較初診時高（均＜0.05）。且化療后25（-OH）D3水平與對照組差異無統計學意義（＞0.05）。結論 血清25（-OH）D3的水平在兒童ALL的診斷及不同的治療階段的變化能夠作為判斷病情的發展及評估效果的一項指標。

白血病，淋巴細胞，急性；25-羥維生素D；維生素D；化療

急性淋巴細胞白血病（ALL）是常見的小兒血液系統惡性疾病，主要以貧血、出血、反復感染及白血病細胞浸潤各組織、器官引起的相應癥狀為主要臨床表現。近年來，通過系統的化療，ALL患兒的無病生存率明顯增加，但仍有部分對化療的反應欠佳，需進一步行造血干細胞移植治療。目前對該病的發病機制尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫缺陷及生活方式等有關。近年來研究發現，維生素D除了其傳統的鈣磷調節作用外，還可以調節人體的免疫，并在腫瘤的預防及治療方面也有一定的作用。維生素D可由人和動物皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射而成為維生素D3，維生素D3經肝臟中的25-羥化酶及腎臟中1-羥化酶的作用[1]，最終生成1，25-（OH）2D3。其中1，25-（OH）2D3為25-（OH）D3的活性形式，通過對細胞周期的調控、誘導細胞的凋亡及促進細胞的分化而發揮其生物學效應。近年來，不少研究表明血清25-（OH）D3濃度的高低與不少癌癥的發生率及預后有關[2]。目前有關25-（OH）D3與ALL的研究較少，本文探討初診的ALL患兒治療前后的血清25-（OH）D3水平變化，為以后研究25-（OH）D3在小兒ALL的發病機制、治療及預后的評估中的應用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2015年 2月浙江省金華市中心醫院收治的ALL患兒43例（ALL組），均符合診斷標準及納入排除標準[3]，并除外合并其他惡性疾病及鈣磷代謝性疾病。其中男23例，女20例；年齡2～12歲。另選41例健康體檢兒童為對照組，其中男20例，女21例；年齡2～11歲。兩組一般資料差異無統計學意義（＞0.05）。

1.2 方法 治療方案按照ALL標準方案化療[4]。采用串聯質譜法測定血清25-（OH）D3水平。同時檢測血清鈣離子（Ca，選擇電極法）、磷離子離子（P，磷鉬酸還原法）、堿性磷酸酶（ALP，磷酸苯二鈉法）及甲狀旁腺素（PTH，電化學發光免疫法）水平。

1.3 統計方法 采用SPSS17.0統計軟件進行處理，計數資料以均數±標準差表示，兩組比較采用 檢驗，多組比較采用方差分析。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 43例患兒中除1例放棄治療、1例轉院外，其余41例均行誘導緩解化療。完成誘導緩解化療第 33天復查骨髓象40例，僅有3例未達到緩解。死亡1例，行骨髓移植2例，放棄化療3例，剩下的ALL患兒37例均行規律系統的化療，6個月時復查25（-OH）D3水平的ALL患兒31例，12個月時復查25（-OH）D3水平的23例。

2.2 ALL患兒與對照組血清25（-OH）D3水平比較 初診患兒血清25（-OH）D3水平（[24.00±9.37）ng/ml]較對照組25-（OH）D3水平（[31.72±9.49）ng/ml]低（=2.971，＜0.01）。

2.3 ALL患兒治療前與對照組Ca、P、ALP及PTH比較 患兒治療前Ca、P、ALP及PTH水平與對照組差異均無統計學意義（均＞0.05）。見表1。

2.4 ALL患兒化療6個月、12個月后血清25（-OH）D3水平變化 患兒治療6個月 （[32.9±6.7） ng/ml]、12 個 月（[31.8±5.8）ng/ml]后血清25（-OH）D3濃度均較治療前 （[24.00±9.37）ng/ml]高（=23.46，＜0.05）；但治療6個月與治療12個月差異無統計學意義（=1.358，＞0.05）。患兒治療6個月、12個月后的25（-OH）D3濃與對照組差異無統計學意義（=1.239，＞0.05）。

表1 ALL組治療期與對照組血清Ca、P、ALP及PTH水平

3 討論

1，25（-OH）2D3發揮其生物效應是由細胞內特異的維生素D受體（VDR）所介導的[5]。近年來越來越多的研究表明，維生素D除參與鈣磷代謝外，尚與多種惡性腫瘤（包括白血病）的發生、發展、治療及預后密切有關。本研究結果顯示：初診ALL患兒的血清25（-OH）D3水平均低于健康兒童。大量的流行病學調查亦表明較低的維生素D濃度可能會增加結腸癌、乳腺癌、及列腺癌等疾病的發病風險[6-8]。結果提示25-（OH）D3水平低與ALL有著密切的關系。本研究還發現，ALL患兒化療后25-（OH）D3水平較初診時明顯提高，達到健康兒童的標準。目前認為活性維生素D主要是通過細胞表達的VDR介導其誘導細胞凋亡效應，所以調節細胞核內的VDR蛋白的表達就成為了調節細胞對維生素D反應性的重要途徑[9]。另外1，25-（OH）2D3對急性髓系白血病細胞有誘導生長停滯和促進其分化的作用，此作用在與雷帕霉素的類似物-依維莫司聯合應用的時候效果更好，成功的抑制了裸鼠腫瘤移植物的生長，且無明顯的不良反應，被認為是急性髓系白血病的個體化治療的一種很有前景的療法[10]。

ALL患兒初診時血清Ca、P、ALP及PTH水平與健康兒童相比沒有明顯變化，提示ALL患兒血清25-（OH）D3水平低不影響血清Ca、P、ALP及PTH水平，這與Xavier等[11]的研究結果一致。考慮可能是因為25-（OH）D3在體內可經兩種不同的羥化酶轉化成兩種不同的形式，且 1-羥化酶的活性決定了的 1，25-（OH）2D3含量，而1，25-（OH）2D3主要調節鈣磷代謝。同時VDR分為膜受體及核受體兩種，只有作用于膜受體時才調節人體的鈣磷代謝。考慮可能ALL患兒體內1-羥化酶及維生素D膜受體高表達，因此在其體內25-（OH）D3水平較低的情況下亦不影響鈣磷代謝水平。

綜上所述，25-（OH）D3水平與兒童ALL的關系密切，其可能與其發生、發展、治療及預后均相關，VDR將來可能會成為治療白血病的新靶點，上述展望有待進一步研究。

[1]李衛國,李宇寧.維生素D缺乏和人類疾病[J].國際兒科學雜志,2011,38(5):474-476.

[2]De Luca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D[J]. Am J Clin Nutr,2004,80(Suppl):1689S-1696S.

[3]張之南,沈悌.血液病診斷及診療標準[M].北京:科學出版社,2007,6(1):131-132.

[4]中華醫學會兒科分會血液分組.兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第三次修訂草案）[J].中華兒科雜志,2006,44(5): 392-395.

[5]Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, et al. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxy vitamin D [J]. J Am Coll utr,2003,22(2):142-146.

[6]Giovannucci E, Liu Y, Rimm E B,et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men[J]. J Natl Cancer Inst,2006,98 (6):451-459.

[7]Schwartz GG, Skinner HG. Vitamin Dstatus and cancer: new insights[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2007,10(1):6-11.

[8]Garland CF, Comstock GW, Garland FC, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer: eight-year prospective study[J]. Lancet,1989,2(8673):1176-1178.

[9]Gunes AM, Can E, Saglam H, et al. Assessment of bone Mineral Density and Risk Factors in Children Completing Treatment for Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. J Pediatr Hematol Oncol,2010,32(3):102-107.

[10]張翼,左文麗,何玉玲,等.1,25-二羥維生素D3抑制K562細胞增殖及其機制[J].中國藥理學通報,2006,22(10):1215-1218.

[11]Xavier T, Youcef C, Najeeb F, et al. Serum25-hydroxy vitamin D levels are associated with prognosisi in hematological malignancies[J]. Hematology,2011,16(5): 278-283.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.025

R733.7

A

1671-0800(2016)06-0747-02

2015-06-20

（本文編輯：孫海兒）

321000浙江省金華，金華市中心醫院

鐘俊武，Email:159792432 70@163.com