曲妥珠單抗與蒽環類藥物同步及序貫應用于乳腺癌輔助治療的安全性和近期療效比較

任 鵬，楊彥楠

曲妥珠單抗與蒽環類藥物同步及序貫應用于乳腺癌輔助治療的安全性和近期療效比較

任 鵬，楊彥楠

目的 比較曲妥珠單抗與蒽環類藥物同步及序貫應用于乳腺癌輔助治療的安全性和近期療效。方法 將124例乳腺癌患者分為同步組及序貫組，各62例。兩組均在手術后進行輔助化療，同步組采用曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物同步化療，序貫組采用曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物序貫化療，隨訪并記錄兩組患者左室射血分數（LVEF）水平變化、心臟毒性事件及腫瘤復發轉移發生情況。結果 兩組治療后3、6、12及24個月的LVEF水平均未發生明顯變化（均＞0.05）；且兩組間差異均無統計學意義（均＞0.05）。同步組心臟毒性事件發生率、復發率、轉陰率與序貫組差異均無統計學意義（均＞0.05），兩組均無死亡病例出現。結論 曲妥珠單抗與蒽環類藥物同步應用于乳腺癌輔助化療，未增加心臟毒性事件的風險。

乳腺腫瘤；藥物療法，聯合；曲妥珠單抗；蒽環類藥物

表皮生長因子受體2（HER-2）過度表達的乳腺癌患者存在惡性度高、進展快及生存期短等特點，其治療一直是婦科醫師關注的焦點[1]。曲妥珠單抗是一種靶向型化學藥物，臨床廣泛用于HER-2陽性乳腺癌的治療。研究表明，曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物序貫輔助化療能有效提高乳腺癌患者的生存期[2]。但關于曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物同步化療的安全性及療效尚存在一定的爭議。本研究擬比較乳腺癌患者行曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物同步輔助化療治療與序貫化療的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年3月至2013年12月浙江省嘉興市婦幼保健院收治的乳腺癌患者124例，均經病理檢查確診。納入標準：（1）卡氏功能狀態（KPS）評分≥80分；（2）確診為浸潤癌，腫瘤直徑≥1.0 cm，腋窩淋巴結陽性；（3）HER-2熒光原位雜交呈陽性；（4）無腫瘤遠處轉移明顯指征；（5）血、尿常規基本正常；（6）左室射血分數（LVEF）≥55%；（7）單側乳腺癌；（8）患者同意知情。排除標準：（1）既往有化療治療史或乳腺癌局部治療史；（2）有蒽環類藥物、曲妥珠單抗治療史；（3）妊娠、哺乳婦女；（4）依從性差，精神病患者；（5）冠心病、心律失常、心肌梗塞、心絞痛、高血壓及糖尿病等疾病患者；（6）過敏體質者。

按照治療方式的不同將124例患者分為同步組和序貫組，124例患者均行乳腺癌改良根治術或保乳術治療，同步組術后采用曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物同步輔助化療，序貫組采用曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物序貫輔助化療。

1.2 治療方法 根據美國國家綜合癌癥乳腺癌治療指南中建議[3]，均予蒽環類藥物，根據患者病情及主治醫師建議，可采用周療、2周及3周的化療方案，必要時可聯合紫衫類藥物。

同步組：蒽環類藥物單獨運用時，采用60mg/m2的吡柔比星（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20045983，規格：10mg）、90～100mg/m2的表阿霉素（輝瑞制藥無錫有限公司，批準文號：國藥準字H20000496，規格：10mg）；聯合紫衫類藥物時，采用50 mg/m2的吡柔比星、75 mg/m2的表阿霉素。同步運用曲妥珠單抗（羅氏藥業，批準文號：國藥準字J20110020，規格：440 mg），初次劑量8mg/kg，然后將劑量改為6 mg/kg，采用3周化療方案，持續治療1年。

序貫組：蒽環類藥物單獨使用或聯合紫衫類藥物時，采用60 mg/m2的吡柔比星、90～100 mg/m2的表阿霉素。在蒽環類藥物下一個療程開始時，曲妥珠單抗首次給藥，治療方案與同步組相同。

1.3 毒性標準 采用美國癌癥研究院通用的毒性標準（NCI-CTC）[4]，分為I級，無癥狀LVEF下降10%～20%；II級，無癥狀LVEF下降≥20%；III級，出現充血性心功能衰竭。

1.4 觀察指標 （1）記錄兩組患者臨床資料，包括年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、腫瘤類型、手術方式、聯合放療、聯合內分泌治療、腋窩轉移淋巴結、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、增殖指數及化療方案等；（2）采用超聲心動圖監測并記錄患者治療前，治療后3、6、12及24個月LVEF水平的變化；（3）隨訪24個月，記錄心臟毒性事件及復發、遠處轉移、死亡的發生情況。

1.5 統計方法 數據采用SPSS18.0軟件分析，計量資料采用均數±標準差表示，多組間比較采用檢驗，組間比較采用 檢驗；計數資料采用2檢驗；等級資料行秩和檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、腫瘤類型、手術方式、聯合放療、聯合內分泌治療、腋窩轉移淋巴結、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、增殖指數及化療方案差異均無統計學意義（均＞0.05）。見表1。

2.2 LVEF變化 兩組治療后3、6、12、24個月的LVEF水平均未發生明顯變化（均＞0.05）；且兩組間差異均無統計學意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組LVEF水平變化 %

2.3 心臟毒性事件及復發轉移情況同步組出現腫瘤轉移2例，其中肝轉移1例，肺轉移1例；序貫組出現腫瘤轉移6例，其中肺轉移3例，肝轉移2例，骨轉移1例。同步組心臟毒性事件發生率（11.29%，1級7例，7/62）、復發率（3.23%，2/62）、轉陰率（3.23%，2/62）與序貫組（[16.13%，1級9例，2級1例，10/62）（、1.61%，1/62）（、9.68%，3/62）]比較，差異均無統計學意義（2=0.614、0.342、2.209，﹠gt;0.05）；兩組均無死亡病例出現。

3 討論

早期乳腺癌臨床最常用的治療方法為外科手術，雖取得了一定的臨床療效，但術后常出現遠處轉移，導致患者的生存期降低[5]。隨著乳腺癌是全身性疾病的認識不斷的加深，化療及內分泌治療在臨床的運用價值逐步提升。HER-2主要參與上皮細胞增殖、分化等過程，其過度表達可使腫瘤惡化程度加重，病程加快，容易導致患者對放療或內分泌治療敏感度下降，同時對化療產生耐藥性，增加了治療的難度[6]。病理研究表明，乳腺癌患者 HER-2過度表達可使拓撲異構酶2A共擴增。而拓撲異構酶2A的基因是蒽環類藥物主要靶點之一，因此HER-2過度表達的乳腺癌患者對蒽環類藥物敏感性較好[7]。蒽環類藥物主要的心臟毒性機理為誘導心肌細胞產生氧化應激，使線粒體及肌漿網腫脹，導致心肌細胞凋亡或壞死。該毒性受到心肌細胞中蒽環類血藥濃度的影響，當阿霉素濃度達到550 mg/m2時，出現有癥狀的心臟毒性事件的發生率為25%。蒽環類藥物引起的心臟毒性作用表現為急性或亞急性、慢性或遲發性心臟毒性事件。通常急性心臟毒性事件臨床表現為無癥狀心電圖異常，患者服藥數小時后癥狀可自行緩解，但此異常可預示預后的心臟毒性事件。而慢性心臟毒性事件常在化療后數月后才表現為充血性心力衰竭，其中最主要的癥狀為LVEF下降[8]。

曲妥珠單抗是以 HER-2為靶點的治療藥物，對HER-2過度表達具有明顯的抑制作用，其作用機制了概括為：特異性與HER-2結合，阻斷細胞信號傳遞，抑制上皮細胞增殖；促進HER-2受體降解；通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，提高化療的細胞毒性，增強免疫細胞攻擊力，促進消除腫瘤細胞；抑制血管生長因子活性，緩解腫瘤血管組織生長[9]。HER-2受體不僅在腫瘤細胞中表達，還在心肌細胞作為神經調節蛋白受體表達，神經調節蛋白受體對心肌細胞具有保護作用。故使用曲妥珠單抗時，一方面抑制HER-2受體在腫瘤細胞中過度表達，一方面還抑制了其對心肌的保護作用，導致心肌細胞損傷，增加了心臟事件發生的風險[10]。

曲妥珠單抗的心臟毒性主要表現為無癥狀LVEF下降直至心力衰竭。有研究結果顯示，曲妥珠單抗治療乳腺癌的隨機對照實驗中，出現無癥狀LVEF下降的發生率為5%～18%，出現心力衰竭的發生率為0.5%～3.0%，但無心源性死亡病例[11]。本研究結果顯示，124例患者出現無癥狀 LEVF下降的發生率為11.11%（16/142），無心力衰竭及死亡病例，與上述報道結果基本相似。結果提示，曲妥珠單抗與蒽環類藥物同步使用未增加心臟不良事件的風險。蒽環類藥物化療造成的心臟毒性事件主要表現為NCICTCI級，屬于劑量依賴性損傷，常不可逆，并且化療停止后其毒性損傷依然存在。這可能就是序貫組心臟毒性事件與同步組的發生率無明顯差異的主要原因。而曲妥珠單抗化療造成的心臟毒性事件主要表現為NCI-CTC II級，屬于不依賴劑量型損傷，通常可逆，藥物停用后，心臟毒性可逆轉[12]。

許多研究表明，曲妥珠單抗輔助化療乳腺癌可提高患者無病生存率[13]。有報道結果顯示，曲妥珠單抗同步化療的療效優于序貫治療[14]。本研究結果顯示，同步組出現復發及轉移的發生率低于序貫轉移，但差異無統計學意義，兩組均無死亡病例出現。結果提示兩組同步過程中可能存在協同作用，有助于提高療效。由于本研究樣本量有限，且隨訪時間較短，現無法確定兩者是否存在協同作用。臨床還需擴大樣本量及延長隨訪時間，進一步研究探討。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.037

R737.9

A

1671-0800(2016)06-0766-03

2015-07-02

（本文編輯：鐘美春）

314000浙江省嘉興，嘉興市婦幼保健院（任鵬）；武警浙江省總隊嘉興醫院（楊彥楠）

任鵬，Email：rpyyn@126.com