糖皮質激素治療心力衰竭療效與安全性的Meta分析

趙維 廖榮宏 王愛華

摘 要：目的 評估糖皮質激素治療心力衰竭的有效性及安全性。方法 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、OVID、MEDLINE、EMBASE、CNKI、VIP、萬方等數據庫，檢索時間至2017年11月，納入常規治療+糖皮質激素（激素組）對比常規治療（對照組）治療心力衰竭的隨機對照試驗（RCT），統計數據采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 該研究共納入11個RCT，患者601例，Meta分析結果顯示：激素組能降低患者全因死亡率[OR：0.20，95%CI（0.08，0.51），P=0.0009]，改善心功能[OR：6.19，95%CI（3.22，9.51），P<0.0001]及腎功能[WMD：-16.94，95%CI（-29.47，-4.41），P=0.008]，增加尿量[WMD：1253.62，95%CI（788.26，1718.99），P<0.0001]與對照組比較，差異具有統計學意義，兩組患者不良反應發生率[OR：0.65，95%CI（0.34，1.25），P=0.20]比較，差異無統計學意義。結論 糖皮質激素可能作為輔助治療心力衰竭的有效手段。

關鍵詞：糖皮質激素；心力衰竭；Meta分析

中圖分類號：R541.6 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.021

文章編號：1006-1959（2018）14-070-05

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of glucocorticoids in the treatment of heart failure.Methods The computer was searched for PubMed，Cochrane Library，OVID，MEDLINE，EMBASE，CNKI，VIP，Wanfang and other databases.The search time was from November 2017，and it was included in the routine treatment+glucocorticoid（hormone group）compared with conventional treatment （control group）.Randomized controlled trial（RCT）of heart failure，statistical analysis using RevMan5.3 software for meta-analysis. Results The study included 11 RCTs with 601 patients.Meta-analysis showed that the hormone group reduced all-cause mortality in patients [OR：0.20，95% CI（0.08， 0.51），P=0.0009]，improving cardiac function[OR：6.19，95% CI（3.22，9.51），P<0.0001]and renal function [WMD：-16.94，95% CI（-29.47，-4.41），P=0.008]，increased urine output[WMD：1253.62，95 %CI（788.26，1718.99），P<0.0001]compared with the control group，the difference was statistically significant.The incidence of adverse reactions in the two groups[OR：0.65，95% CI （0.34，1.25），P=0.20]，the difference was not statistically significant.Conclusion Glucocorticoid may be an effective means of adjuvant treatment of heart failure.

Key words：Glucocorticoids；Heart failure；Meta-analysis

心力衰竭（heart failure）由多種心血管疾病發展而來，隨著年齡的增長，其發病率和死亡率逐漸增加，已成為全世界關注的健康問題。大多數心力衰竭患者都不同程度的容量負荷過重或者肺淤血，利尿劑是改善心衰癥狀的基石。利尿劑實現利尿作用的同時會造成腎功能損害，近年來一些研究將糖皮質激素用于改善心力衰竭患者的腎功能、增加患者對利尿劑的敏感性，但存在一定副作用，如院內感染增加、水鈉潴留，因此一直受到爭議[1，2]。本研究通過對糖皮質激素治療心力衰竭的臨床研究進行Meta分析，評估糖皮質激素在治療心力衰竭中的有效性及安全性，以期為臨床治療心力衰竭提供循證參考。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外關于糖皮質激素治療心力衰竭的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCTs），無論是否隱藏分配方案和采用盲法。

1.1.2研究對象 ①納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》心力衰竭患者，心功能符合NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。②排除標準：○a非RCTs、無對照的臨床試驗、自身交叉對照試驗；○b嚴重未控制的感染、未控制的高血壓[>180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、糖尿病酮癥酸中毒、活動性消化性潰瘍、庫欣綜合征及嚴重精神障礙者；○c無法獲得全文或準確提取數據（結局指標）的研究。

1.1.3干預措施 激素組在常規治療基礎上予以糖皮質激素口服或靜脈滴入，最大劑量不超過60 mg/d。對照組予以強心、利尿、擴血管的常規治療或者加用安慰劑。

1.1.4結局指標 ①全因死亡率；②心功能改善：心功能改善是指經治療后心功能好轉Ⅰ級及以上；③尿量；④血清肌酐；⑤不良反應：包括不能耐受胃腸道反應、高血糖、低血鉀、低血壓以及院內感染。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、OVID、EMBASE英文數據庫，CNKI、VIP、萬方等中文數據庫，檢索時間為建庫至2017年11月。中文檢索詞為：糖皮質激素、潑尼松、地塞米松、氫化可的松、心力衰竭等。英文檢索詞有glucocorticoids、prednisone、dexamethasone、hydrocortisone、heart failure等。數據不全時通過郵件電話向研究者索取相關文獻或數據資料。

1.3原始文獻的篩選方法 首先由兩名研究人員獨立閱讀文獻題目和摘要，篩選出與本系統評價相關的隨機對照試驗，然后互相交叉仔細閱讀初選定文獻的全文，篩選出符合納入標準的文獻。篩選過程中若遇到分歧，則請第三方仲裁。

1.4質量評價 本研究納入的隨機對照試驗采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估表來進行質量評價，其中內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、入選者的盲法、結果評估的盲法、結果數據不完整、選擇性報告、其他偏倚共7項，每項1分，總分7分，總分1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.5資料分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析。連續性變量選用加權均數差值（Weight mean difference，WMD），二分類變量選用比值比（odds ratio，OR）為合并統計量，各效應量均以95%CI表示。異質性采用P值、I2值衡量。若P>0.1，I2<50%，表明各研究間無異質性，則采用固定效應模型進行分析；若各研究間存在異質性（P<0.1，I2>50%），首先進一步分析原因，若不存在臨床異質性，再考慮采用隨機效應模型進行分析，若無法進行Meta分析，則進行描述性分析。

2結果

2.1納入研究的特點 文獻篩選流程具體見圖1，納入研究的基本情況見表1，納入研究的風險偏倚評估表見圖2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1全因死亡率 3個研究報道了全因死亡率[5，11，15]，各研究結果間無統計學異質性（P=0.77，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在全因死亡率方面，激素組與對照組比較差異有統計學意義[OR：0.20，95%CI（0.08，0.51），P=0.0009]（圖3），表明在常規治療基礎上加用糖皮質激素可降低患者全因死亡率。

2.2.2心功能改善 8個研究[6-11，13，14]報道了心功能改善情況，各研究結果間無統計學異質性（P=0.39，I2=5%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在心功能改善方面，激素組與對照組比較差異有統計學意義[OR：6.19，95%CI（3.22，9.51），P<0.0001]（圖4），表明在常規治療基礎上加用糖皮質激素可改善患者心功能。

2.2.3尿量 4個研究報道了24 h尿量[5-7，12]，各研究結果間有統計學異質性（P=0.02，I2=71%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在增加尿量方面，激素組與對照組比較差異有統計學意義[WMD：1253.62，95%CI（788.26，1718.99），P<0.0001]（圖5），表明在常規治療基礎上加用糖皮質激素可增加患者尿量。

2.2.4血清肌酐 4個研究報道了血清肌酐值[5-7，12]，各研究結果間有統計學異質性（P=0.02，I2=69%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，在血清肌酐變化方面，激素組與對照組比較差異有統計學意義[WMD：-16.94，95%CI（-29.47，-4.41），P=0.008]（圖6），表明在常規治療基礎上加用糖皮質激素可改善患者腎功能。

2.2.5不良反應 4個研究報道了不良反應[5-6，10，15]，各研究結果間異質性無統計學意義（P=0.21，I2=33%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在不良反應的發生方面，激素組與對照組比較差異無統計學意義[OR：0.65，95%CI（0.34，1.25），P=0.20]（圖7），表明在常規治療基礎上加用糖皮質激素未增加不良反應的發生率。

3討論

心力衰竭是心血管疾病終末期表現和最主要的死因，由于心臟收縮功能減退，心輸出量減少，周圍循環關注不足，可發生一系列神經內分泌反應。充血性心力衰竭晚期多伴有全身高度水腫，多漿膜腔積液。此時應用各種利尿劑效果均較差，對洋地黃類藥物亦非常敏感，易出現中毒癥狀，糾正心衰治療效果不佳。糖皮質激素是主要由皮質束狀帶細胞分泌的類固醇激素[16，19]。本研究表明，糖皮質激素可以增加心力衰竭患者尿量，改善患者心腎功能，減少死亡率，同時并不增加不良反應的發生。

糖皮質激素能夠增加心力衰竭患者尿量及改善心、腎功能可能有以下原因[3，5-7]：①糖皮質激素可以增加腎臟多巴胺的產生，增加腎小球濾過率和腎血流量，同時上調腎臟及下丘腦的鈉尿肽A型受體的密度，從而產生利鈉利尿作用，進一步改善心、腎功能；②糖皮質激素可通過對抗垂體后葉素，減少抗利尿激素的分泌，并抑制垂體前葉功能，減少醛固酮的分泌，從而增強利尿效果；③糖皮質激素可增加腎血管內一氧化氮濃度，從而擴張腎臟血管，增加腎小球血流量，改善腎功能。

本研究仍存在一定的局限性，首先，納入文章樣本總量不大，且其中兩篇文章質量評價不高，其次，各個研究試驗周期均較短，缺乏較遠期結局指標，如遠期生存率及心血管不良事件的觀察，因此，尚需進一步開展更大樣本、多中心、前瞻性的隨機、平行、雙盲對照試驗，進一步驗證糖皮質激素治療心力衰竭的臨床有效性和安全性，以為臨床輔助用藥提供循證學證據。

綜上所述，在常規治療基礎上加用糖皮質激素與單純常規治療相比，降低患者全因死亡率，增加尿量，改善患者心、腎功能，同時未增加不良反應發生率，可作為有水鈉潴留的心力衰竭患者輔助治療措施之一。

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收稿日期：2018-5-29；修回日期：2018-6-15

編輯/楊倩