阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效與安全性的系統(tǒng)評價

蔡曉容，王紅梅，周俊文，劉　維，翟所迪#（.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京　009；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京　009；3.北京市延慶縣醫(yī)院，北京　0200）

阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效與安全性的系統(tǒng)評價

蔡曉容1，2＊，王紅梅1，3，周俊文1，2，劉維1，翟所迪1#（1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京100191；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京100191；3.北京市延慶縣醫(yī)院，北京102100）

目的：系統(tǒng)評價阿托伐他汀仿制藥和原研藥的療效與安全性，為臨床選擇提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，納入比較仿制阿托伐他汀（試驗組）和原研阿托伐他汀（對照組）療效與安全性的隨機對照試驗（RCT）。由兩位研究員根據(jù)納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：納入16項RCT，共2 077例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗組在降低總膽固醇（TC）［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P=0.11］、三酰甘油（TG）［MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.08），P=0.99］、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）［MD=-0.00，95%CI（-0.03，0.03），P=0.96］和發(fā)生主要心血管事件（MACE）［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；安全性方面，試驗組在導(dǎo)致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P= 0.83］、肌肉疼痛發(fā)生率［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率［OR=1.11，95%CI（0.64，1.95），P=0.71］方面與對照組比較亦無顯著性差異。結(jié)論：阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均能有效降低血脂水平，且安全性相似。

阿托伐他汀；仿制藥；原研藥；Meta分析；系統(tǒng)評價

仿制藥系指與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用的仿制品［1］。中國作為仿制藥大國，臨床上使用的多數(shù)藥物均為仿制藥，仿制藥的質(zhì)量亦成為各方面關(guān)注的重點。2012年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中提出對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，藥物等效性分為藥學(xué)等效性、生物等效性和治療等效性［2］。仿制藥質(zhì)量一致性的理想狀態(tài)是達到治療等效性，然而治療等效性的數(shù)據(jù)只能從上市后的臨床研究中獲取。

阿托伐他汀是一種強效降脂藥，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少肝細胞合成儲存膽固醇，加快低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的代謝清除，從而降低血液中總膽固醇（TC）和LDL-C的水平［3-4］。阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均已上市多年，但對于兩者臨床等效性尚無全面、系統(tǒng)的評價。因此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法，比較阿托伐他汀仿制藥和原研藥療效和安全性的差異，以期為臨床選擇藥品和探索仿制藥質(zhì)量一致性評價方法提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，文種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象納入使用原研或仿制阿托伐他汀的患者。年齡、性別和原發(fā)疾病不限。

1.1.3干預(yù)措施試驗組患者給予阿托伐他汀仿制藥治療，對照組患者給予阿托伐他汀原研藥治療，給藥劑量、療程不限。

1.1.4結(jié)局指標有效性指標包括：①TC；②三酰甘油（TG）；③LDL-C；④高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；⑤主要心血管事件（MACE）發(fā)生率。安全性指標包括：⑥丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）；⑦肌肉疼痛發(fā)生率；⑧胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，①③⑤⑥⑦為主要指標，②④⑧為次要指標。

1.1.5排除標準①重復(fù)發(fā)表的文獻；②數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者也無法獲取數(shù)據(jù)的文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年3月。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索詞包括“國產(chǎn)阿托伐他汀”“立普妥”“阿樂”等；英文檢索詞包括“Atorvastain”“Generic”“Brand”“Nonproprietary”“Atorvastatina Nostrum”等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由兩位研究員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，討論解決或由第三方協(xié)助裁定。采用預(yù)先制作的表格進行資料提取，內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、文獻來源、研究類型、患者基線情況、具體干預(yù)措施和干預(yù)時間、結(jié)局指標、結(jié)果數(shù)據(jù)等。

各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0推薦使用的質(zhì)量評價標準，對納入文獻的隨機方法、分配隱藏、盲法實施、報道失訪情況等進行偏倚風(fēng)險的評估。兩位研究者交叉核對納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果，若有分歧而難以確定的則通過討論或由第三方協(xié)助解決。

圖1　PubMed檢索策略Fig 1　Retrieval strategy of PubMed

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的數(shù)值變量采用均數(shù)差（MD），分類變量采用相對危險度（RR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，以α=0.1為檢驗水準。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋其來源時，則進行描述性分析。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

初檢出文獻5 720篇，剔除重復(fù)文獻后剩余3 907篇，閱讀文題、摘要剔除不符合標準的文獻，最終納入16篇（項）研究，共2 077例患者［5-20］。

2.2納入研究的基本信息和質(zhì)量評價

納入研究基本信息見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1TC14項研究報道了TC［5-6，8-16，18-20］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I2=2%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在降低患者TC水平方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P= 0.11］。

表1　納入研究的基本信息Tab 1　Basic information of included studies

圖2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Fig 2　Methodological quality evaluation of included studies

圖3　兩組患者TC的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of TC

2.3.2LDL-C13項RCT報道了LDL-C［5，8-16，18-20］，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I2=43%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在降低患者LDL-C水平方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］。

圖4　兩組患者LDL-C的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of LDL-C

2.3.3MACE發(fā)生率3項研究報道了MACE發(fā)生率［7，9，15］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］。

圖5　兩組患者MACE發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of the incidences of MACE

2.3.4ALT4項研究報道了ALT［5，7，9，17］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.84，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在導(dǎo)致患者ALT升高方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P=0.83］。2.3.5肌肉疼痛發(fā)生率2項研究報道了肌肉疼痛發(fā)生率［18-19］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肌肉疼痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］。

圖6　兩組患者ALT的Meta分析森林圖Fig 6　Forest plot of Meta-analysis ofALT

圖7　兩組患者肌肉疼痛發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7　Forest plot of Meta-analysis of the incidences of myalgia

2.3.6次要結(jié)局指標TG、HDL-C、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表2。

表2　次要結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果Tab 2　Results of Meta-analysis of secondary outcome measure

2.4發(fā)表偏倚分析和敏感性分析

2.4.1發(fā)表偏倚分析以TC為指標進行倒漏斗圖分析，詳見圖8。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，王紅衛(wèi)等［8］的研究偏離較遠，提示可能存在發(fā)表性偏倚。將王紅衛(wèi)等［8］的研究剔除后，倒漏斗圖在坐標軸上基本對稱。

圖8　TC的倒漏斗圖Fig 8　Inverted funnel plot of TC

2.4.2敏感性分析LDL-C和HDL-C的分析結(jié)果顯示存在較大異質(zhì)性，對其進行敏感性分析，詳見表3。

表3　敏感性分析Tab 3　Sensitivity analysis

3　討論

本研究通過系統(tǒng)評價的方法比較了阿托伐他汀仿制藥和原研藥在療效和安全性上的差異。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，可顯著降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平。由于原研藥高價的不可獲得性，阿托伐他汀仿制藥種類日益增多，但其在臨床治療的等效性尚未進行全面、系統(tǒng)的評估。

2008年，Kesselheim AS等［3］發(fā)表了關(guān)于心血管藥物仿制藥和原研藥的系統(tǒng)評價。在8種心血管藥物38項RCT中，包括了2篇他汀類降脂藥的RCT，均為辛伐他汀。結(jié)果顯示，仿制和原研辛伐他汀在療效和安全性方面無顯著性差異。2012年，李錦繡［4］發(fā)表了關(guān)于國產(chǎn)和進口阿托伐他汀治療高脂血癥臨床療效的Meta分析，該研究檢索了中文數(shù)據(jù)庫，納入了4篇中文文獻，分析了阿托伐他汀在降低TC和LDL-C的療效，結(jié)果顯示國產(chǎn)組和進口組無顯著性差異。與該研究比較，本研究優(yōu)勢有：（1）檢索了中文和英文數(shù)據(jù)庫，且未規(guī)定疾病種類，納入的研究更加全面；（2）不僅分析了仿制藥和原研藥在療效上的差異，還分析了安全性的差異，為臨床選擇藥物提供了更好的循證證據(jù)。

血脂代謝異常與心血管疾病密切相關(guān)，其中LDL-C是心血管疾病最重要的危險因素［21］。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀仿制藥和原研藥在降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C方面無顯著性差異，兩組患者的MACE發(fā)生率亦無顯著性差異。說明阿托伐他汀仿制藥和原研藥的療效無顯著性差異。

他汀類藥物的主要不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉疼痛。本研究結(jié)果顯示，試驗組和對照組在以上不良反應(yīng)方面的結(jié)果均無顯著性差異。說明阿托伐他汀仿制藥和原研藥在安全性方面無顯著性差異。

本研究的局限性：（1）納入的研究質(zhì)量參差不齊，多數(shù)為國內(nèi)的研究，研究方法的報道不詳盡，無法評估偏倚風(fēng)險等；（2）本研究未統(tǒng)一規(guī)定患者基礎(chǔ)疾病種類，有些研究納入單純高脂血癥患者，有些研究納入高脂血癥合并冠心病的患者，研究間的基線水平存在差異；（3）納入的研究給藥劑量、給藥持續(xù)時間不盡相同，均可能給結(jié)果帶來偏倚。

綜上所述，基于目前的臨床證據(jù)，阿托伐他汀的仿制藥和原研藥均能有效降低血脂水平，療效和安全性方面無顯著性差異。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，此結(jié)果僅反映了現(xiàn)有納入研究和品種的質(zhì)量差異，所得結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究加以驗證。

（致謝：閆盈盈、陳懇同學(xué)在研究過程中提供了方法學(xué)的指導(dǎo)和建議。）

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（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of the Generic and Original Preparation ofAtorvastatin：ASystematic Review

CAI Xiaorong1，2，WANG Hongmei1，3，ZHOU Junwen1，2，LIU Wei1，ZHAI Suodi1（1.Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China；2.Dept.of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy，Peking University School of Pharmaceutical Sciences，Beijing 100191，China；3.Beijing Yanqing County Hospital，Beijing 102100，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of the generic and original preparation of atorvastatin，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CJFD，Wanfang Database，VIP and CBM，related randomized controlled trials（RCT）about generic preparation of atorvastatin（test group）versus original preparation of atorvastatin（control group）were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extract and quality evaluation.RESULTS：Totally 16 RCTs were included，involving 2 077 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with control group，there were no significant differences in reducing total cholesterol（TC）［MD=-0.06，95%CI（-0.14，0.01），P=0.11］，triglyceride（TG）［MD=-0.00，95%CI（-0.08，0.08），P=0.99］，low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）［MD=-0.07，95%CI（-0.16，0.01），P=0.09］，increasing high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）［MD=-0.00，95%CI（-0.03，0.03），P=0.96］and the incidence of major adverse cardiac events（MACE）［OR=1.18，95%CI（0.71，1.97），P=0.52］in test group；in terms of safety，compared with control group，there were no significant differences in the resulting in alanine aminotransferase（ALT）increased［OR=1.08，95%CI（0.51，2.30），P=0.83］，the incidences of myalgia［OR=2.46，95%CI（0.70，8.65），P=0.16］and gastrointestinal adverse reactions［OR=1.11，95%CI（0.64，1.95），P= 0.71］.CONCLUSIONS：Both the generic and original preparation of atorvastatin can effectively reduce blood lipid levels，with similar safety.

Atorvastatin；Generic preparation；Original preparation；Meta-analysis；Systematic review

R972.6文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3393-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.25

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xronec@126.com

主任藥師，博士生導(dǎo)師。電話：010-82266686。

E-mail：zhaisuodi@163.com

2015-10-18

2016-06-15）