吸入一氧化氮防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的Meta分析

馬群英　董文斌

[摘要]目的系統(tǒng)評價吸入一氧化氮（iNO）防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的有效性及實際臨床意義。方法（1）搜集PubMed，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），Embase，維普網(wǎng)，Medlin，萬方醫(yī)學網(wǎng)等醫(yī)學檢索數(shù)據(jù)庫內(nèi)的2000年1月～2014年12月間發(fā)表的吸入一氧化氮防治早產(chǎn)兒BPD治療組與安慰劑或空白對照組的臨床隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗的資料。（2）分別由兩個獨立的人提取數(shù)據(jù)，并交叉核對，并對納入的研究進行偏倚風險評估。（3）運用Revman 5.2軟件進行系統(tǒng)分析，對二進制結果使用日志二項式回歸模型進行分析，對連續(xù)的結果使用線性固定效應模型進行系統(tǒng)分析。結果薈萃分析結果顯示：（1）吸入不同濃度結果。吸入量為5ppm時BPD的發(fā)生較頻繁，風險率為（RR：0.97），95%可信區(qū)間為（CI：0.92～1.02）；而死亡率比對照組無明顯差異，風險率為（RR：0.84），95%可信區(qū)間為（CI：0.66～1.07）；吸入量為10ppm時與對照組相比BPD的發(fā)生率和死亡率無統(tǒng)計學意義；吸入量為20ppm或滴定反應時，BPD發(fā)生的風險為（RR=1），說明該量對死亡率及BPD的發(fā)生率沒有任何影響。（2）不同產(chǎn)重吸入一氧化氮后結果顯示，僅對于產(chǎn)重在1000～1250g的早產(chǎn)兒吸人一氧化氮治療組與對照組相比死亡率及BPD的發(fā)生率綜合結果有顯著意義（38.5%vs 64.1%），風險率為（RR：0.60），95%的可信區(qū)間為（CI：0.42～0.86），對單一的BPD的發(fā)生率及死亡率無任何影響。結論早產(chǎn)兒沒有必要常規(guī)吸入一氧化氮治療防治BPD；對于產(chǎn)重在1000～1250g范圍內(nèi)的早產(chǎn)兒當生后28d仍然對氧有依賴的患兒可以考慮吸入一氧化氮治療，選擇治療的最佳劑量應為：5ppm<吸入劑量<20ppm，范圍之間。

[關鍵詞]支氣管肺發(fā)育不良；早產(chǎn)兒；吸入一氧化氮；防治；Meta分析

[中圖分類號]R722.17

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2016）03-49-05

近年來，隨著產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇和產(chǎn)后外源性表面活性劑應用的增加，以及新生兒NICU的迅速發(fā)展，早產(chǎn)兒和極低體重兒的存活率越來越高，支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)生率也有逐年增加。BPD一旦發(fā)生，其病死率高，并發(fā)癥多，預后常遺留一定不良反應及后遺癥，嚴重影響早產(chǎn)兒的生存率及生活質(zhì)量，給患兒家庭帶來巨大的精神和經(jīng)濟壓力，對我國人口綜合質(zhì)量的提高不利。該病的防治已成為目前國內(nèi)外研究的熱點問題，不過至今都沒有滿意的防治措施。一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種無色氣體，在體內(nèi)是一種具有多種調(diào)節(jié)作用的重要信號分子，具有多方面作用。近年來，研究表明，對于有呼吸支持的早產(chǎn)兒，采取盡早，足療程預防性吸入一氧化氮治療后可降低BPD的發(fā)病率。隨著國內(nèi)外研究的深入，對于吸入一氧化氮預防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良利弊存在不確定性和爭議。本研究通過全面的收集文獻，對吸入一氧化氮防治支氣管肺發(fā)育不良等的實際臨床意義做進一步分析、總結，為臨床提供相應理論依據(jù)。

1.資料與方法

1.1文獻資料

全面收集2014年12月及以前收錄在PubMed，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），Embase，維普網(wǎng)，Medlin，萬方醫(yī)學網(wǎng)等發(fā)表的吸人一氧化氮防治早產(chǎn)兒BPD治療組與安慰對照組臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和半RCT的資料。根據(jù)Cochrane手冊5.1.0版，由2個獨立的人對提取并交叉核對資料。使用Cochrane手冊5.1.0版的偏倚風險評估工具，對RCT進行方法學質(zhì)量評價。

1.2方法

1.2.1文獻納入及排除標準納入標準：（1）早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良接受吸入一氧化氮治療的隨機對照組試驗及半隨機對照試驗，文獻語種為中文或英文；（2）研究對象符合支氣管肺發(fā)育不良的診斷；（3）BPD嚴重程度不受限制。排除標準：（1）文獻重復發(fā)表、樣本量較小或信息不全；（2）與本文研究目的不一致的文獻。

1.2.2評價結局指標（1）一氧化氮吸入劑量對不同研究組間病死率及BPD發(fā)生率間的關系；（2）接受一氧化氮治療后BPD發(fā)生率與對照組的關系；（3）早產(chǎn)兒產(chǎn)重對一氧化氮吸人治療后與對照組的關系；（4）接受一氧化氮治療后不良反應。

1.3統(tǒng)計學方法

使用Revman 5.2軟件對資料進行Meta分析。對結果間有同質(zhì)性的使用固定效應模型分析；對結果間存在異質(zhì)性的使用隨機效應模型分析。對療效效應量同時采用區(qū)間估計和假設檢驗來測試。對計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）來表示，對測量數(shù)據(jù)采用加權平均差異（WMD）和其95%CI來表示，P<0.05時表示差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1文獻檢索結果

最初檢索到3104篇文獻，根據(jù)納入及排除標準逐層篩選最終納入14篇RCT，包括7個后續(xù)研究及1項觀測隊列研究，均為英文文獻，共3520例嬰兒進行審查，其中患兒的臨床表現(xiàn)及x征象均符合BPD診斷標準。采用Cochrane手冊5.1.0版RCT的偏倚風險評估工具對14個RCT進行質(zhì)量評估，在14個RCT中有6個RCT及其5個后續(xù)研究被評定為低風險的偏倚；3個被評定無明確的風險；其余5個被評定為存在高風險的偏倚。其中的觀察研究存有低風險偏倚。

2.2 BPD發(fā)生率以及死亡率Meta分析結果比較

8個RCT的薈萃分析顯示，在36孕周早產(chǎn)兒吸入NO治療后幸存者發(fā)生BPD的比率與對照組之間風險率為（RR：0.93），95%可信區(qū)間為（CI：0.86～1.003）。Kinsella等在研究中發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒在吸入NO治療組與安慰劑組相比，BPD發(fā)生率無明顯差異（42%vs 40%），P=0.86，相對風險值為：RR：1.06，其95%可信區(qū)間（CI：0.7～1.6）。吸入不同劑量對BPD發(fā)生率的影響結果提示，如圖1：（1）吸入劑量為5ppm時，3個RCT的研究中發(fā)現(xiàn)BPD的發(fā)生的風險率為（RR：0.97），95%可信區(qū)間為（CI：0.92～1.02）。（2）吸入劑量為10ppm時，4個RCT中治療組較對照組BPD的風險率降低了25%，風險率為（RR：0.75），95%CI（0.61～093）。（3）吸入劑量為20ppm或滴定反應（20～40ppm）治療時，4個RCT顯示，BPD的發(fā)生率與前面兩組的發(fā)生率不同，風險率為（RR：1），95%CI：（0.94～1.05）。不同產(chǎn)重吸入一氧化氮治療后對BPD發(fā)生率的影響結果提示2項對早產(chǎn)兒在36周胎齡時發(fā)生BPD的研究的試驗中，只有1項試驗顯示：吸入治療組與任何產(chǎn)重組之間（產(chǎn)重分為：<750g組，750～999g組，1000～1250g組，≤1000g和其他組，等各一組）BPD的發(fā)生率存在差異，其中產(chǎn)重在1000～1250g組，有KinseHa等報道了吸入一氧化氮治療的嬰兒與對照組相比，BPD發(fā)生率相對較低（29.8%vs 59.6%）（RR：0.50），95%可信區(qū)間為（CI：0.32～0.79）。

隨機對照試驗中在36周胎齡或在NICU中死亡率的影響結果顯示：11項RCT報告了在36周胎齡或在NICU吸入一氧化氮治療后死亡率結果，RR：0.97，95%可信區(qū)間為（CI：0.82～1.15）。Kinsella等在研究中發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，對照組死亡率無明顯差異（42%vs 40%），P=0.86，相對風險值為：1.06，其正常范圍為（0.7～1.6）。吸入不同劑量對死亡率影響的結果提示：（1）吸入劑量為5ppm時一氧化氮治療組嬰兒的死亡率與對照組相比，風險率為（RR：0.84），95%可信區(qū)間為（CI：0.66～1.07）（2）吸入最大劑量為10ppm時死亡率與對照組無明顯差異（RR：1.00），95%可信區(qū)間為（CI：0.78～1.28）；（3）吸入最大劑量為20 ppm或滴定反應（20～40ppm）時與對照組相比死亡率無顯著差異（RR：0.97），95%可信區(qū)間為（0.80～1.17）。產(chǎn)重對治療后死亡率分析結果顯示：沒有任何研究報告顯示，產(chǎn)重<1000g的不同體重組之間（產(chǎn)重分為：<750g組，750～999g組，1000～1250g組，≤1000g和其他組，等各一組）吸入一氧化氮治療后的死亡率有統(tǒng)計學上顯著差異。Van Meurs等在產(chǎn)重>1000g患兒組做的一個后續(xù)報道中發(fā)現(xiàn)，吸入一氧化氮治療組與對照組相比死亡率更高（62%vs48%），風險率為（RR：1.28），95%置信區(qū)間為（CI：1.06～1.54）。由于對出生體重類別的定義不同，以及少數(shù)幾個試驗得出的結果不同，所以在Meta分析中對根據(jù)產(chǎn)重亞組得出結果的試驗沒有報道。對于產(chǎn)重在1000～1250g的早產(chǎn)兒吸入一氧化氮治療組與對照組相比死亡率及BPD的發(fā)生率綜合結果有顯著意。

3.討論

綜合上述研究報道分析，部分實驗研究顯示吸入一氧化氮治療早產(chǎn)兒后BPD的發(fā)生率及死亡率同對照組的差異無明顯統(tǒng)計學意義。本次Meta分析結果顯示11項RCT報告了在36周胎齡或在NICU吸入一氧化氮治療后死亡率結果，Kinsella等在研究中發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒在吸入NO治療組與安慰劑組相比，BPD發(fā)生率無明顯差異（42%vs 40%），P=0.86，相對風險值為：RR：1.06，其95%可信區(qū)間（CI：0.7～1.6）。但是巴拉德等的研究設計報道了早產(chǎn)兒吸入一氧化氮治療后在36周PMA時BPD的發(fā)生率的效果評估沒有改變，只是對可信區(qū)間發(fā)生了影響。

吸入劑量對BPD的發(fā)生率的影響Meta分析發(fā)現(xiàn)，（1）吸入劑量為5ppm時，3個RCT的研究中發(fā)現(xiàn)BPD的發(fā)生的風險率為（RR：0.97），95%可信區(qū)間為（CI：0.92～1.02），在部分研究中發(fā)現(xiàn)吸入劑量為5ppm時BPD的發(fā)生是頻繁的，死亡率與對照組無明顯差異。（2）吸入劑量為10ppm時，4個RCT中治療組較對照組BPD的風險率降低了25%，風險率為（RR：0.75），95%CI（0.61～0.93），說明吸入劑量為10ppm時與對照組相比，4個隨機對照試驗中治療組較對照組BPD的風險率降低了25%；但對死亡率及綜合結果無顯著意義。（3）吸入劑量為20ppm或滴定反應（20～40ppm）治療時，4個RCT顯示，BPD的發(fā)生率與前面兩組的發(fā)生率不同，風險率為（RR：1），95%CI：（0.94～1.05）。說明當吸人劑量為20ppm或滴定反應時，患兒BPD的發(fā)生率與前兩組不同，風險率為（RR=1），這點說明當吸入該量時對BPD的發(fā)生率沒有任何影響。其次不同產(chǎn)重吸入一氧化氮后對BPD發(fā)生率的影響不同，2項對早產(chǎn)兒在36周胎齡時發(fā)生BPD的研究的試驗中，只有1項試驗顯示吸入治療組與任何產(chǎn)重組之間（產(chǎn)重分為：<750g組，750～999g組，1000～1250g組，≤1000g和其他組，等各一組）BPD的發(fā)生率存在差異。產(chǎn)重在1000～1250g組，有Kinsella等報道了吸入一氧化氮治療的嬰兒與對照組相比，BPD發(fā)生率相對較低。

吸入劑量對BPD死亡率影響的Meta分析顯示，吸入劑量為5ppm時一氧化氮治療組嬰兒的死亡率與對照組相比，風險率為（RR：0.84），95%可信區(qū)間為（CI：0.66～1.07），說明死亡率與對照組不存在顯著差異；吸入最大劑量為10ppm時死亡率與對照組無明顯差異（RR：1.00），95%可信區(qū)間為（CI：0.78～1.28）；吸入最大劑量為20ppm或滴定反應（20～40ppm）時與對照組相比死亡率無顯著差異（RR：0.97），95%可信區(qū)間，為（0.80-1.17），這也說明劑量為20ppm對BPD死亡率無明顯作用。所有上述結果說明一氧化氮吸入劑量過大或過小對BPD的死亡發(fā)生率無明顯臨床意義。不同新生兒產(chǎn)重對BPD死亡率Meta分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)重<1000g的不同體重組之間，目前尚沒有任何研究報告顯示，吸入一氧化氮治療后的死亡率有統(tǒng)計學上顯著差異。產(chǎn)重>1000g患兒組，Van Meurs等做的一個后續(xù)報道中發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組相比死亡率更高。由于對出生體重類別的定義不同，以及少數(shù)幾個試驗得出的結果不同，所以在Meta分析中沒有對根據(jù)產(chǎn)重亞組得出結果的試驗進行報道。

綜上所述，早產(chǎn)兒沒有必要常規(guī)吸入一氧化氮治療防治BPD；對于產(chǎn)重在1000～1250g范圍內(nèi)的早產(chǎn)兒當生后28d仍然對氧有依賴的患兒可以考慮吸入一氧化氮治療，選擇治療的最佳劑量應為：5ppm<吸入劑量<20ppm，范圍之間。