依托考昔治療骨關節炎研究進展

劉敏　陳陽斌

[摘 要] 骨關節炎（Osteoarthritis，OA）病程遷延易復發，對患者正常生活和工作可造成明顯影響。傳統非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在治療OA的同時往往伴有明顯不良反應，安全性有待商榷。作為一種高選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，依托考昔在近年來OA的治療中受到了廣泛關注。本文從作用機制、臨床療效、安全性等三個方面闡述了依托考昔在OA中的治療現狀，將依托考昔與NSAIDs藥物進行比較。

[關鍵詞] 依托考昔；非甾體抗炎藥；骨關節炎；進展

中圖分類號：R 681.2 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）04-001-03

DOI：10.11876/mimt201604001

Progress in the treatment by etoricoxib of osteoarthritis LIU Min，CHEN Yangbin. （Department of Orthopedics，Ankang city central Hospital，Ankang 725000，China）

[Abstract] Osteoarthritis （OA） with the characteristics of long course and high incidence of recurrence.Cause significant impact on patients life. In the treatment， the conventional Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） have obvious adverse reactions. Etoricoxib is a highly selective Cycloxygenase-2 （COX-2） inhibitor. In this paper， the role of the mechanism， clinical efficacy and safety of the treatment of etoricoxib for OA is overviewed， and comparison between etoricoxib and NSAIDs.

[Key words] etoricoxib；Non-steroidal anti inflammatory drugs；osteoarthritis；progress

以膝骨性關節炎為代表的骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是一種慢性退行性關節病變，是中老年人群常見疾病[1]。OA的主要病因與患者年齡增加、體質衰退有關，同時，患者遺傳、代謝、外傷、肥胖、勞損、高骨密度、關節畸形、免疫功能等個體特征也在一定程度上增加了OA的發病風險[2]。多年來，OA治療以非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）為首選，效果有限，且具有較高的胃腸道不良反應發生風險[3]。

研究表明，60歲以上OA患者，應用傳統NSAIDs類藥物治療后，胃潰瘍、出血發生率顯著上升，療效及安全性均不夠理想[4]。近年研究發現，環氧化酶（COX）與5-脂氧化酶（5-LOX）在花生四烯酸（AA）介導的炎性反應過程中發揮了關鍵作用，是導致機體平滑肌松弛、血管通透性增加、水腫、疼痛等病理生理反應的重要物質[5]。依托考昔是一種COX同工酶COX-2的新型特異性抑制劑，對COX-2具有高度選擇性，對COX-1抑制作用不明顯，能夠保持COX-1的胃腸道保護、調節血小板聚集、調節外周血管阻力、維持腎血流量的作用，對胃腸道黏膜的刺激性較小，有望降低患者不良反應發生風險[6]。本文綜合近年來依托考昔在OA中的治療研究，對該藥的療效、安全性和治療成本進行總結，意在為OA的臨床合理用藥提供參考。

1 作用機制

1.1 PG的生理作用

COX參與機體前列腺素（PG）、血栓素（TXs）、白三烯（LTS）的合成過程，NSAIDs類藥物的主要作用機制便是影響COX活性，進而阻斷COX向PG、TXs、LTS的轉變。其中，PG是機體應激狀態生成的因子，也是導致OA發生發展的主要因子[7]。在所有PG中，PGE2和PGI2是導致炎癥反應與疼痛的最主要因子。PGE2與PGI2均具有擴血管作用，故機體PG升高時，外周血管阻力升高、血管通透性上升、血壓下降，可加重緩激肽與組胺引發的水腫癥狀[8]。

1.2 COX的生理作用

COX包括兩種同工酶，分別是COX-1與COX-2。其中，COX-1在機體任何狀態下，均可穩定生成，以保證細胞正常生理活動，其功能主要包括：1）參與PG生成，保護胃粘膜，降低酸、堿、鹽、乙醇等有毒物質對胃壁造成損傷；2）誘導TXA2生成，調控血小板黏附、凝集和釋放過程，并作用于血管內皮細胞，降低血塊生成率[9]；3）舒張腎血管，調節腎臟血流。COX-2只在機體炎癥起始和保持部位生成，其激發水平約為正常水平80～100倍，主要與機體發熱、炎癥、疼痛有關，部分研究表明，COX-2在調節水鈉轉運，維持卵巢、子宮、骨骼和中樞神經系統功能方面也具有一定作用[10]。

1.3 依托考昔藥理學和藥動學優勢

依托考昔屬COX-2高選擇性抑制劑類NSAIDs，其對COX-2選擇性為105，抑制強度為850，抑制濃度為（1.1±0.1）μmol，IC50COX-2/IC50COX-1比值為0.0948。Tarp等[11]臨床研究表明，依托考昔對健康人群血COX-2活性影響呈時間和劑量依賴性，而對COX-1活性則未見明顯影響，故能夠降低胃腸道不良反應發生率。同時，依托考昔服用后24 min即可迅速起到鎮痛效果，且作用持續達到24 h，支持依托考昔每日一次給藥方案[12-13]。

2 臨床療效

2.1 與傳統NSAIDs藥物比較

2.1.1 依托考昔與布洛芬 Khan等[14]選取93例OA患者，分別使用依托考昔、布洛芬、安慰劑治療，結果表明，依托考昔應用劑量30 mg/日時，可達到與800 mg/日應用布洛芬相同疼痛、軀體功能、疾病狀態改善效果，其治療效果顯著優于安慰劑組。在不良反應觀察中，布洛芬組胃腸道反應、血壓升高等不良反應更高，部分患者因不良事件退出研究，表明布洛芬在OA治療中依從性及耐受度有限。

2.1.2 依托考昔與萘普生 有研究采用依托考昔與萘普生進行OA長期治療，結果表明，接受依托考昔治療患者，在療程結束后，其WOMAC疼痛評分由治療前67 mm降至28 mm，接受萘普生治療患者，其疼痛評分降至35 mm。提示60 mg依托考昔可達到與500 mg萘普生相同療效。同時，依托考昔組患者不良反應發生率低于萘普生組[15]。

2.1.3 依托考昔與雙氯芬酸 Yoo等[16]通過多中心隨機雙盲前瞻性研究，對比了依托考昔（60 mg/d）與雙氯芬酸（50 mg/d）在OA治療中效果及安全性。結果表明，經依托考昔治療6周后，患者僵硬度評分、軀體功能評分和疾病狀態總體評價均得到明顯好轉，其治療效果與雙氯芬酸相仿。但雙氯芬酸胃腸道反應發病率更高，部分患者出現水腫、血壓升高、肝功能異常，并伴隨實驗室檢查指標異常，其安全性不及依托考昔。

2.2 與其他COX-2抑制劑藥物比較

以200 mg /日塞來昔布與30 mg/日依托考昔治療26周后，OA患者臨床癥狀均得到明顯改善，其WOMAC評分分別由治療前67.4 mm和67.5 mm降至治療后39.6 mm和42.8 mm，且兩組患者不良反應發生率方面比較，差異無統計學意義[17]。該研究結果表明，依托考昔與塞來昔布具有一致的療效及安全性。需要注意是，規格為120 mg×5 s依托考昔售價約為80元，平均每日治療價格為4元；規格為200 mg×6 s塞來昔布售價約為50元，平均每日治療價格為8元[18]。可以發現，依托考昔在用藥成本方面具有一定優勢。

2.3 與其他NSAIDs藥物比較

一項大型文獻回顧研究，選取接受依托考昔（30～60 mg）與對乙酰氨基酚（400 mg）、雙氯芬酸（150 mg）、萘普生（1000 mg）、布洛芬（2400 mg）、塞來昔布（100～400 mg）、洛美昔布（100～400 mg）治療OA患者，以效應量（ES）和患者疾病狀態整體評估（PGADS）為評估終點，依托考昔對疼痛ES較其他藥物高0.17～0.57，對軀體功能ES較其他藥物高0.09～0.57，其對PGADS改善程度與其他藥物均相仿[19]。說明在大樣本量分析中，依托考昔表現出更佳臨床效果。

2.4 NNT研究分析

NNT全稱為Number needed to treat，即臨床試驗中，與對照組治療結果比較，多得到1例成功或減少1例失敗患者例數。該指標在臨床治療效果衡量及臨床決策制定中具有重要參考價值，一般而言，±0.5NTT即可判定不同試驗藥物之間差別是否有臨床意義[20]。Mehta等[21]

研究結果示，依托考昔30 mg/d的NTT為8.9，其NNT與塞來昔布200 mg/d、萘普生1000 mg/d差值在0.5以內，而依托考昔60 mg/d的NTT僅為6.7，提示大劑量依托考昔防止治療失敗效果更佳。

3 安全性

3.1 心血管事件

有研究認為，COX-2抑制劑類藥物較其他NSAIDs藥物具有更高心血管事件風險[22]。但美國食品藥品監督管理局（FDA）已于2005年進行官方聲明，表示“心血管事件風險是所有NSAIDs類藥物共有效應，不能以其對COX-2抑制作用評價其心血管事件風險”[23]。國外一項依托考昔心血管安全研究性項目將逾3萬例患者納入研究，結果顯示，依托考昔甚至比雙氯芬酸有著更低心血管嚴重不良事件發生率[24-26]。該研究樣本量大、隨訪周期長，能夠有效說明依托考昔在心血管并發癥方面良好安全性。

3.2 胃腸道不良反應

NSAIDs類藥物最常導致并發癥即為胃腸道不良反應，主要與該類藥物對PG分泌影響有關，隨著PG分泌減少，其對胃腸道細胞保護作用減弱，粘膜組織更易受到損傷，導致潰瘍、出血[27]。有研究對各類傳統NSAIDs類藥物胃腸道安全性進行了比較，結果表明，各類傳統NSAIDs類藥物胃腸道不良反應發生率均較高，無明顯差異，且隨著用藥劑量、頻率和時間增加，其不良反應發生率呈上升趨勢[28-29]。Lories等[30]通過區域數據庫，對60萬例應用傳統NSAIDs類藥物和依托考昔患者胃腸道不良反應進行觀察，發現應用依托考昔患者，其不良反應發生率較傳統NSAIDs類藥物降低50%以上。可以認為，依托考昔對COX-2特異性抑制作用能夠在一定程度上提高OA治療安全性。

參 考 文 獻

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