小劑量米索前列醇在足月妊娠引產中的應用效果

王怡 馮麗晶

[摘要] 目的 評價小劑量米索前列腺醇在足月妊娠引產中的應用效果。 方法 選取2014年10月～2015年10月在北京市第一中西醫結合醫院分娩的孕足月、單胎頭位、無引產及用藥禁忌證的孕婦220例作為研究對象。隨機分為兩組：觀察組110例，予以小劑量米索前列腺醇（25 μg）引產；對照組110例，予以縮宮素引產。觀察兩組孕婦用藥前后宮頸Bishop評分、引產成功率、剖宮產率、妊娠結局及不良反應發生等情況。 結果 觀察組剖宮產率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組引產總有效率、引產成功率、用藥到臨產時間均優于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 小劑量米索前列腺醇用于足月妊娠引產，是一種安全有效、經濟的方法，同時可降低剖宮產率，值得基層醫院推廣。

[關鍵詞] 小劑量；米索前列腺醇；引產；剖宮產率

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0103-04

Effect assessment of low dose of Misoprostol application in induced labor of full-term pregnancy

WANG Yi FENG Lijing

Department of Obstetrics and Gynecology， Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing 100018， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of low dose Misoprostol on induced labor of full-term pregnant women. Methods 220 cases of full-term， singleton pregnant， no contraindications in induced labor and medical women from October 2014 to October 2015 in Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medcine were selected. All subjects were divided into two groups： 110 cases in the control group was given oxytocin； 110 cases in the observation was given Misoprostol （25 μg）. Bishop score of cervical before and after medication， rate of successful induced labor and cesarean section rate， pregnancy outcome and adverse reactions of two groups were observed. Results Cesarean section rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）； total effective rate of induced labor， rate of success induced labor， time of medications to the labor of the observation group were significantly better than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Low dose Misoprostol is a safe， effective and economic method， and reduce cesarean section rate in induced labor of full-term pregnant women， should be popularized in basic-level hospitals.

[Key words] Low dose； Misoprostol； Induced labor； Cesarean section rate

晚期孕婦適時引產，是臨床上有效降低母嬰患病率、保護母嬰安全的常用方法，也是高危產科普遍采用的方法。如果引產方法不當，必將危害母嬰健康，尤其是增加胎兒宮內窘迫及剖宮產的發生率，因此選擇正確的引產方法尤為重要。引產成功與否的關鍵在于宮頸的成熟度，臨床上長期使用催產素作為引產藥物，但對于宮頸不成熟的孕婦引產效果欠佳，引產時間長，且剖宮產率高。近年來，臨床上開始使用控釋性前列腺素E2栓（商品名：普貝生），用于促宮頸成熟和引產，但因其價格偏高，基層醫院的產科難以推廣。而最近，小劑量米索前列醇的適當引產引起了學者的廣泛關注。該藥物經陰道給藥，用于Bishop宮頸成熟度評分值低（≤6 分）的孕婦引產，不僅價格低廉，安全性好，且引產效果顯著。北京市第一中西醫結合醫院（以下簡稱“我院”）將小劑量米索前列腺醇用于孕晚期孕婦促宮頸成熟和引產，取得滿意效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2015年10月我院單胎頭位的足月妊娠初產婦220例為研究對象，所有孕婦均無內外科合并癥，無前列腺素及縮宮素使用禁忌證，且有引產指征，無胎膜早破，宮頸Bishop評分≤6 分。將其隨機分為催產素組（對照組）與米索前列醇組（觀察組），各110例。對照組平均年齡（26.7±3.8）歲，平均孕齡（39.8±2.6）周，平均宮頸Bishop評分（4.1±0.8）分；觀察組平均年齡（24.5±4.2）歲，平均孕齡（40.1±1.4）周，平均宮頸Bishop評分（4.3±0.5）分。兩組孕婦年齡、孕齡、宮頸成熟度等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，參與研究的孕婦均知情同意。

1.2 方法

觀察組給予小劑量米索前列醇（北京紫竹藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20000668）引產。方法：常規取膀胱截石位，外陰、陰道消毒，取米索前列醇25 μg（200 μg/粒，給予1/8粒）置入陰道后穹隆，間隔6 h無宮縮，宮頸評分無改善，確認藥物已完全吸收可重復給藥25 μg，如藥物未吸收則不予放置，每日最大劑量50 μg，用藥不超過2 d，仍未臨產則視為引產失敗[1]，轉為剖宮產終止妊娠。米索前列醇停藥4 h后方可應用縮宮素。給藥后密切監測宮縮及胎心，對產生不良反應的患者及時取出藥物并進行相關處理，根據產程進展制訂個體化給藥方案，用藥過程中均有專業護理人員實時監護。

對照組給予小劑量縮宮素靜脈點滴引產。方法：第1天予以2.5 U縮宮素加入林格液500 mL中（縮宮素濃度為0.5%），以靜脈輸液泵控制輸液滴數，從每分鐘8滴開始，根據宮縮及胎心情況調節滴數，一般每隔15 min調節1次，每次增加8滴，直至出現有效宮縮（10 min內出現3次宮縮，每次持續30 s，子宮壓力達50～60 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），最大滴數不超過40滴/min，如果達到最大滴數后仍不能出現有效宮縮，將滴數減半，縮宮素濃度增加為1%，再根據宮縮調整，如果首日已點滴6～8 h，液量達1000 mL仍無有效宮縮，則停藥休息并于次日繼續靜脈滴注，直至出現規律宮縮。如次日點滴6～8 h仍未臨產，第3天晨起行人工破膜，觀察半小時，無有效宮縮，則繼續予以小劑量縮宮素靜脈點滴引產6～8 h，如還未臨產視為引產失敗。每日用藥前進行宮頸Bishop評分。

藥物停用（或取出）指征：臨產；胎膜早破；子宮過度刺激；胎兒宮內窘迫等。

1.3 觀察指標

1.3.1 用藥后監測

孕婦生命體征、胎心監護、宮頸Bishop評分變化、宮縮強度、宮口擴張程度、先露下降情況、用藥到分娩時間、產程時間、分娩方式、手術指征、產后出血量及新生兒情況和藥物不良反應，如子宮過度刺激癥狀、心動過速及胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）等。

1.3.2 引產結果判定

1.3.2.1 臨產判定：①孕婦10 min內宮縮次數>3次，每次持續時間>30 s，腹痛明顯。②宮頸管消失不低于80%。③宮口擴張1～2 cm。

1.3.2.2 引產效果判定：①引產開始72 h內臨產或分娩為引產成功。②用藥24 h內未臨產，但宮頸Bishop評分提高2分以上為有效。③宮頸Bishop評分提高<2分為無效[2]。總有效=成功+有效。

1.3.2.3 子宮過度刺激的判定：子宮過度刺激是指連續30 min，每10分鐘宮縮﹥5次為宮縮過頻；宮縮持續時間≥2 min為宮縮過強；宮縮過頻和過強，同時伴胎心率異常，定義為子宮過度刺激[3]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 10.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組引產情況比較

兩組引產總有效、引產成功、用藥到臨產時間比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組引產情況比較

2.2 兩組孕婦分娩情況比較

兩組剖宮產率比較，差異有統計學意義（P < 0.05）；而在胎兒宮內窘迫、新生兒窒息及產后出血方面，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

表2 兩組分娩情況比較[n（%）]

2.3 兩組孕婦不良反應發生率比較

兩組子宮過度刺激、心動過速、胃腸道癥狀、羊水糞染發生率比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

妊娠晚期引產是指在自然臨產前，通過藥物等手段使產程發動，達到分娩的目的，是產科處理高危妊娠常用的手段之一。引產是否成功取決于宮頸成熟度，促宮頸成熟的目的是促進宮頸變軟、變薄并擴張，降低引產失敗率，縮短從引產到分娩時間。目前國內外采用普貝生促宮頸成熟引產較多，但因其價格昂貴，限制了其在基層醫院產科的開展。催產素是多年來應用于臨床的常規引產藥物，它是垂體后葉激素的主要成分，屬9肽類激素，由下丘腦視上核及室旁核的神經元細胞合成，并沿神經細胞軸突傳遞至神經垂體終末，釋放到毛細血管中經血循環流向靶器官，間接刺激子宮平滑肌收縮，導致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加，足月時達到高峰，靜脈滴注可立即起效，半衰期一般為1～6 min[4]，出現宮縮過強刺激及胎心率異常概率較低。但催產素是通過催產素受體發揮促宮頸成熟作用，由于受體在宮頸分布少，所以對于宮頸不成熟的孕婦引產效果較差[5]。

米索前列醇為前列腺E1衍生物，與普貝生具有相同的功效，米索前列醇口服吸收迅速，服藥后2 min內即可在血循環中檢出，口服15 min后，血漿活性代謝物米索前列醇酸可達峰值，消除半衰期為20～40 min，1.5 h后即可完全吸收，主要經尿排出[6]。米索前列醇對胎兒心血管系統及胎盤循環無明顯不良影響，對胎盤及蛻膜組織無器質性損害，對母嬰安全、副作用小、性質穩定、使用方便。它對胃腸道平滑肌有輕度刺激作用，大劑量時能抑制胃酸分泌，進而減少對胃黏膜的刺激，保護胃黏膜；米索前列醇還能擴張血管平滑肌，有輕微降壓作用[7]。米索前列醇對各期妊娠子宮均有收縮作用，以妊娠晚期最敏感，且隨劑量的增加宮腔壓力不斷增高，故足月妊娠時米索前列醇的用量以小劑量較為安全。研究表明前列腺素具有鈣離子攜帶劑樣作用[8]。它通過受體控制，可允許鈣離子從細胞外鈣池進入胞漿，使胞漿內鈣離子增加，以興奮平滑肌使其收縮。子宮肌細胞攜帶催產素和前列腺素的受體，但兩者之間并不能夠產生競爭關系，故兩者在作用方面具有相加性[9]。在催產素所產生的影響下，使子宮對前列腺素釋放起到積極的促進作用，使前列腺素的釋放量明顯增加，同樣前列腺素亦可以使子宮對催產素的刺激閾值顯著降低，并可以使腦垂體在最短的時間內釋放出催產素而興奮子宮肌細胞，另一方面，米索前列醇可使催產素受體含量增加，增強子宮肌層對內源性或外源性縮宮素的敏感性，前列腺素與催產素合用有協同作用[10]。所以臨床應用米索前列醇停藥4 h后方可應用縮宮素。米索前列醇對宮頸的作用，可能是由于前列腺素作用于宮頸的成纖維細細胞，影響它所合成的膠原及葡胺聚糖，膠原溶解酶受到激活，使膠原纖維降解、溶解，膠原含量降低而基質增加，葡胺聚糖成分發生改變，能使構成基質的葡胺聚糖成分從以硫酸軟骨素為主轉變為以更親水性的透明質酸為主，從而使宮頸軟化[11]。研究報道米索前列醇用于引產的成功率高達86%～94%[12]。本研究中，觀察組引產有效106例（96.36%），引產成功97例（88.18%）；對照排組85例（77.27%）有效，引產成功72例（65.45%），說明對宮頸不成熟孕婦的引產效果，米索前列醇優于縮宮素。

米索前列腺醇陰道放置，被黏膜吸收，其活性代謝產物在血漿半衰期為30 min左右，用藥達6個半衰期，血漿代謝產物難以排出，故間隔6 h給藥是安全的[13]。因米索前列醇誘發宮縮快、強，必須嚴格掌握適應證及禁忌證，同時采用安全劑量，本研究中采用25 μg陰道放置，孕婦不會因持續輸液限制有效活動，孕婦可適當自由活動，類似自然臨產狀態，心情易于放松[14]，胎頭容易在產道內銜接，從孕婦分娩方式情況來看，觀察組孕婦剖宮產率為26.36%，對照組為43.64%；觀察組用藥到臨產時間為（12.58±7.49）h，對照組為（20.89±9.63）h，兩組比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。說明因為縮宮素促宮頸成熟度差，同時用藥時間較長，產婦焦慮恐懼心理加重，容易發生產程異常及繼發性宮縮乏力，且由于上述因素使子宮對縮宮素敏感性也逐步降低，致使陰道分娩率降低，剖宮產率增加。同時使用米索前列醇時不需要專人持續觀察調節滴數用藥，減少了醫護人員的工作量，適用于基層醫院。

早孕婦女口服米索前列醇有發熱、寒戰、腹脹、惡心、嘔吐、眩暈、乏力等不良反應，甚至發生過敏性休克。大多數患者無需特殊處理，癥狀可自行緩解，個別患者只需對癥治療。而米索前列醇在引產中產生的不良反應需引起醫務工作者的關注。相關研究認為其容易導致宮縮過強、羊水糞染、胎兒宮內窘迫和新生兒高膽紅素血癥等[15-16]，甚至發生子宮破裂和羊水栓塞等嚴重并發癥。米索前列醇對妊娠子宮的收縮作用與劑量呈正相關，而嚴重并發癥發生的關鍵在于米索前列醇應用劑量或用藥指征不恰當[17]，臨床工作中，嚴格掌握適應證、禁忌證，采用小劑量25 μg米索前列醇陰道放置，產房觀察，監測宮縮和胎心率，一旦出現宮縮過頻或過強及胎心異常等，及時給氧、左側臥位及進行陰道檢查，取出殘留藥物，必要時應用子宮松弛劑，如25%的硫酸鎂靜脈滴注，癥狀未改善即予剖宮產術終止妊娠。吳賢菊等[17]對160例晚期妊娠產婦分別應用米索前列醇及催產素引產，結果表明，小劑量米索前列醇較催產素總有效率更高，安全可靠，與本次研究結果一致。同時研究認為，米索前列醇陰道放置給藥與口服給藥比較優越性更明顯，陰道給藥距離靶器官更近，有利于藥物的快速吸收，惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應由于不經過胃腸道吸收而發生率更低[18]。本研究中，胃腸反應為2例均自行緩解；米索前列醇組發生胎兒宮內窘迫8例（7.27%），新生兒窒息4例（3.64%）；對照組胎兒宮內窘迫7例（6.36%），新生兒窒息3例（2.73）；表明米索前列醇用藥安全性與縮宮素差別不大，并且不會導致新生兒窒息發生率增加，與臨床報道的情況也較為符合[19-21]。胡小平等[22]通過對7096例過期妊娠引產指征臨床證據的Meta分析后發現，使用米索前列醇引產與使用催產素引產的患者比較，宮縮過強和因胎兒宮內窘迫需行剖宮產術者所占比例并無明顯差異。本研究在引產過程中，觀察組有7例（6.36%）孕婦產生了子宮過度刺激，與對照組比較（5例，4.55%），差異無統計學意義（P > 0.05）。目前關于新生兒血清總膽紅素水平與米索前列醇引產的關系研究資料較少，有報道稱，新生兒血清總膽紅素水平與米索前列醇引產有關，且比催產素引產升高程度更加明顯[23]。本研究沒有統計該方面的資料，有待進一步研究。

綜上所述，對孕晚期有不適宜繼續妊娠，且有引產指征而無應用米索前列醇禁忌證宮頸不成熟者，實施小劑量米索前列醇經陰道給藥引產，優于催產素引產，它可縮短臨產時間，有效解決了催產素引發的待產時間長、產婦疲勞，減少酸中毒及繼發性宮縮乏力的發生，減輕了孕產婦的痛苦，亦可減少助產士的工作量，提高了陰道分娩率，降低了剖宮產率。此為，米索前列醇價格低，性質穩定易于保存，作用時間長，對于需要引產的孕產婦，嚴格掌握適應證及禁忌證，小劑量米索前列醇（25 μg）使用方便、安全，不增加母兒不良結局，尤其適用于基層醫療機構。

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（收稿日期：2015-11-12 本文編輯：任 念）