通竅鼻炎膠囊聯合布地奈德對變應性鼻炎的療效及對Th17/Treg平衡的影響

李贊峰，徐光，吳蔚，張秀娟，朱卿文

作者單位：1河南中醫藥大學第五臨床醫學院（鄭州人民醫院）耳鼻咽喉頭頸外科，河南 鄭州 450000；2鄭州大學附屬兒童醫院、河南省兒童醫院耳鼻喉科，河南 鄭州 450000

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種常見的過敏性疾病，是因變應原接觸機體后產生免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）并由其介導的鼻黏膜變態反應［1-2］，病因復雜且較難治愈，主要表現為鼻癢、鼻塞、陣發性噴嚏、流涕等癥狀。近年來，受環境質量和氣候變化等的影響，AR 的發病率逐漸升高，對病人的身心健康產生了嚴重影響，針對此情況需采取積極有效措施。布地奈德為臨床上治療AR 常用藥物，可以減輕鼻黏膜炎癥情況，改善鼻腔癥狀，缺點是難以根治且治療時間較長，存在復發風險，嚴重者會導致哮喘、鼻竇炎等并發癥［3-4］。中醫針對AR 的治療積累了較豐富的經驗，認為AR 屬肺、脾、腎三臟虧虛，肺弱引起鼻塞，脾弱造成黏膜腫脹，腎虛則無法納氣，風寒邪氣侵入鼻竅，治療應以健脾益氣，補腎補肺為主［5-6］。通竅鼻炎膠囊是一種中藥制劑，能升陽通竅、健脾補腎，常用于鼻竇炎、變應性鼻炎的治療［2］?；诖?，本研究將布地奈德與通竅鼻炎膠囊聯合使用，探究其對AR 的臨床療效及對Th17/Treg平衡的影響，以期獲得更高效安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取143例2020年2月至2022年2月于鄭州人民醫院就診的AR 病人為研究對象，采用隨機數字表法分為三組，布地奈德組、通竅鼻炎膠囊組和聯合組。聯合組49例（男23例，女26例），病人年齡25～51 歲（33.96±5.30）歲；病程1～9（4.84±1.67）年。布地奈德組48 例（男25 例，女23 例），病人年齡25～45（34.86±4.45）歲；病程1～9（5.31±1.85）年。通竅鼻炎膠囊組46例（男23例，女23例），病人年齡24～48（35.74±4.62）歲；病程1～9（5.04±1.71）年。三組病人一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 選取標準診斷標準：所有病人均符合《變應性鼻炎診斷和治療指南》診斷標準［7］：變應原皮膚點刺試驗陽性，血清塵螨特異性IgE≥2 級。中醫診斷標準［8］的主要癥狀為鼻癢噴嚏頻發，鼻塞，流涕量多；次要癥狀為鼻黏膜腫脹，乏力，舌苔發白等。

納入標準：（1）符合上述中西醫診斷標準，臨床確診為AR，存在鼻癢打噴嚏等表現；（2）近1個月未接受激素類藥物治療；（3）病人自愿簽署知情同意書。

排除標準：（1）患有心、肺、肝、腎及內分泌系統等嚴重疾病者；（2）合并其他類型鼻炎、鼻竇炎等其他鼻腔疾?。唬?）合并其他免疫系統病變病人；（4）持續性哮喘或嚴重哮喘病人；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）對本研究藥物有相關禁忌。

1.3 方法布地奈德組接受布地奈德噴劑（Astra Zeneca ABSE-15185 Sodertalje，批號J20180023）治療，128 微克/次，2 次/天；通竅鼻炎膠囊組接受通竅鼻炎膠囊（四川川大華西藥業股份有限公司，批號Z10970118）治療，2.0 克/次，3 次/天；聯合組接受布地奈德噴劑聯合通竅鼻炎膠囊治療，用法用量與另外兩組一致。三組病人均連續用藥4周。治療期間盡量減少病人接觸霧霾、灰塵等的時間。

1.4 觀察指標（1）臨床療效［7］：治療后癥狀總分較治療前減少≥66%為顯效，較治療前減少26%～65%為有效，較治療前減少＜25%為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。（2）三組病人治療前后癥狀（鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏）評分比較［7］，正常無癥狀計0 分，按輕度（有輕微癥狀）、中度（有明顯癥狀但不影響日常生活）、重度（癥狀難以忍受，影響日常生活）分別計1～3 分，分數越高病情越嚴重。（3）輔助T 細胞17（Th17）、調節性T 細胞（Treg）細胞水平及細胞因子表達檢測：采集病人治療前后晨起空腹靜脈血2.5 mL，抗凝，加入Treg（CD4+CD25+Foxp 3+）和Th17（CD4+IL-17+）的特異性標記進行抗體孵育，用流式細胞儀檢測分析；采集病人治療前后晨起空腹靜脈血5 mL 靜置30 min 后離心，分離血清，ELISA 法檢測血清中白細胞介素-17（IL-17）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平，試劑盒購于武漢默沙克生物科技有限公司。（4）血清指標檢測：ELISA 法檢測病人血清中γ-干擾素（IFN-γ）、血清陽離子蛋白（ECP）和免疫球蛋白E（IgE）水平，試劑盒購于武漢默沙克生物科技有限公司。（5）觀察并統計治療期間三組病人不良反應發生情況（腹瀉、頭痛、嘔吐、咳嗽、過敏、咽喉念珠菌感染等）。

1.5 統計學方法數據分析用SPSS 22.0 軟件；計數資料用χ2檢驗，表示為例（%）；計量資料用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組中醫癥狀評分比較治療后，三組癥狀（鼻塞、鼻癢、噴嚏、流涕）評分均降低（均P＜0.05），且聯合組低于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，布地奈德組低于通竅鼻炎膠囊組。見表1。

表1 變應性鼻炎143例三組中醫癥狀評分比較/（分，± s）

表1 變應性鼻炎143例三組中醫癥狀評分比較/（分，± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05。②與布地奈德組比較，P＜0.05。③與通竅鼻炎膠囊組比較，P＜0.05。

組別布地奈德組通竅鼻炎膠囊組聯合組F值P值例數48 46 49鼻塞治療前2.16±0.42 2.04±0.64 2.21±0.49 1.32 0.272治療后1.40±0.47①1.62±0.58①②1.07±0.37①②③15.94＜0.001鼻癢治療前2.25±0.49 2.27±0.74 2.16±0.53 0.47 0.627治療后1.38±0.42①1.61±0.63①②1.16±0.37①②③10.28＜0.001噴嚏治療前2.34±0.49 2.29±0.59 2.46±0.58 1.19 0.308治療后1.31±0.43①1.61±0.50①②1.14±0.35①②③14.50＜0.001流涕治療前2.30±0.59 2.35±0.66 2.24±0.43 0.45 0.638治療后1.38±0.51①1.59±0.49①②1.06±0.20①②③19.06＜0.001

2.2 三組血清指標比較治療后，三組IgE、ECP 水平均降低（均P＜0.05），且聯合組低于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，布地奈德組低于通竅鼻炎膠囊；三組IFN-γ 水平均升高且聯合組高于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，布地奈德組高于通竅鼻炎膠囊組。見表2。

表2 變應性鼻炎143例三組血清指標比較/± s

表2 變應性鼻炎143例三組血清指標比較/± s

注：IFN-γ為γ-干擾素，ECP為血清陽離子蛋白，IgE為免疫球蛋白E。①與本組治療前比較，P＜0.05。②與布地奈德組比較，P＜0.05。③與通竅鼻炎膠囊組比較，P＜0.05。

組別布地奈德組通竅鼻炎膠囊組聯合組F值P值例數48 46 49 IFN-γ/（mg/L）治療前57.42±5.67 57.37±5.16 58.61±5.39 0.81 0.446治療后80.63±4.28①75.46±4.73①②86.47±4.85①②③67.37＜0.001 ECP/（μg/L）治療前31.39±4.87 32.17±5.34 30.61±4.69 1.17 0.313治療后18.46±5.03①20.97±5.67①②16.38±5.20①③8.91＜0.001 IgE/（U/mL）治療前200.19±17.32 202.74±18.39 198.41±15.72 0.76 0.469治療后153.91±16.38①167.46±16.20①②145.23±17.53①②③21.20＜0.001

2.3 三組Treg/Th17 和細胞因子表達的比較治療后，三組外周血Th17、IL-17 水平均降低（均P＜0.05），Treg、TGF-β1水平均升高（均P＜0.05）；聯合組Th17、IL-17 水平低于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，布地奈德組低于通竅鼻炎膠囊組；聯合組Treg、TGF-β1水平高于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，布地奈德組高于通竅鼻炎膠囊組。見表3。

表3 變應性鼻炎143例三組Treg、Th17和細胞因子IL-17、TGF-β1水平比較/± s

表3 變應性鼻炎143例三組Treg、Th17和細胞因子IL-17、TGF-β1水平比較/± s

注：Th17為外周血輔助T細胞17，Treg為調節性T細胞，TGF-β1為轉化生長因子-β1，IL-17為白細胞介素-17。①與本組治療前比較，P＜0.05。②與布地奈德組比較，P＜0.05。③與通竅鼻炎膠囊組比較，P＜0.05。

組別布地奈德組通竅鼻炎膠囊組聯合組F值P值例數48 46 49 Th17/%治療前2.68±0.44 2.71±0.49 2.64±0.57 0.23 0.794治療后1.49±0.42①1.86±0.73①②1.18±0.46①②③18.12＜0.001 Treg/%治療前2.29±0.39 2.31±0.52 2.17±0.45 1.33 0.268治療后4.08±0.53①3.74±0.49①②4.35±0.57①②③15.64＜0.001 TGF-β1/（ng/L）治療前21.98±4.51 21.60±4.63 22.47±4.58 0.43 0.649治療后31.27±4.35①28.75±4.67①②34.72±4.03①②③22.60＜0.001 IL-17/（ng/L）治療前35.76±4.18 35.94±5.62 36.78±3.64 0.70 0.499治療后20.89±4.46①24.15±4.97①②17.92±4.20①②③22.28＜0.001

2.4 兩組療效比較治療后聯合組總有效率高于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，差異有統計學意義（χ2=7.02，P=0.030）。見表4。

表4 變應性鼻炎143例三組療效比較/例（%）

2.5 三組不良反應發生率比較聯合組出現腹瀉2例，過敏1 例，嘔吐1 例，不良反應發生率為8.16%；布地奈德組出現嘔吐2例，咳嗽1例，腹瀉1例，過敏1例，不良反應發生率為10.42%；通竅鼻炎膠囊組出現嘔吐2例，過敏1例，腹瀉1例，不良反應發生率為8.70%。比較三組不良反應發生率，差異無統計學意義（χ2=0.22，P=0.896）。

3 討論

AR 屬慢性變態反應病，病因復雜，研究表明，AR 發病機制與T 細胞（主要為CD4+T 細胞）紊亂有關。AR 發病包含三個必要條件：一特異性抗原，二易過敏體質，三特異性抗原與機體結合。變應原首先接觸機體時刺激產生大量IgE，導致機體處于過敏狀態，變應原再次接觸機體時與IgE 結合，釋放組胺等炎癥遞質，刺激鼻黏膜，毛細血管通透性變大，腺體分泌物增加［9-11］。此外，ECP會產生毒性破壞細胞內膜，參與AR發生［12］。

西醫認為AR 受多種變應原刺激，治療應以抗炎、消腫為主，目前臨床治療AR 常用糖皮質激素類和抗組胺類藥物。布地奈德是臨床上常用于治療AR 的藥物，可抑制炎癥遞質的合成與釋放，緩解鼻腔炎癥反應，起到抗過敏消炎等作用［13］。但布地奈德無法改善病人免疫功能，且長期治療效果不理想。中醫認為AR 發病與肺脾腎虛損有關，肺通鼻，肺弱則表虛不固，寒邪之氣侵鼻，津液代謝無法保持平衡；脾氣虛損導致氣血不足，從而鼻竅不通；腎則與氣相關，腎虛則攝納無權，氣不歸元，導致津液消耗，無以維衡［14-15］，故應標本兼治。通竅鼻炎膠囊含防風、薄荷、黃芪、白芷、蒼耳子、白術等中藥，其中蒼耳子、薄荷可以清熱通竅、祛火止痛；白術和黃芪可健脾益氣，補肺固表；此外，防風還可益氣祛邪，幾味藥協同使用，可以健脾補肺、升陽通竅、固表止痛，能夠有效減輕病人臨床癥狀［16］。研究表明，黃芪還可調節病人的機體免疫功能，增強免疫力；防風可有效調節炎癥因子水平，從而調節機體免疫，減輕病人鼻部癥狀［17-18］。本研究中，治療后聯合組總有效率、IFN-γ 水平高于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，三組鼻部癥狀評分、IgE、ECP水平均降低且聯合組低于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，說明通竅鼻炎膠囊聯合布地奈德能夠有效改善AR 病人臨床癥狀，減輕機體炎癥反應，調節病人血清指標和機體免疫功能。本研究中三組不良反應發生率比較無顯著差異，表明通竅鼻炎膠囊聯合布地奈德治療安全可靠，不增加病人不良反應。

AR 發病還受Th17/Treg 平衡的影響，兩者均由CD4+T 細胞分化產生。Th17分泌IL-17，促進炎癥因子分泌，破壞組織細胞；Treg 細胞可抑制T 細胞活化并抑制炎癥因子的分泌，維持外周免疫［19］。TGF-β1是調節Th17/Treg 平衡的重要因子，其濃度低時Th17 含量增加，促進炎癥作用；反之Treg 含量增加，抑制炎癥作用。本研究中，治療后三組Th17 細胞、IL-17 水平均降低且聯合組低于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，Treg細胞、TGF-β1水平均升高且聯合組高于布地奈德組和通竅鼻炎膠囊組，說明通竅鼻炎膠囊通過調節Th17/Treg 平衡，抑制炎癥因子，改善AR 病人臨床癥狀。研究顯示，白術可激活或促使T淋巴細胞轉化，調節淋巴細胞功能和機體系統紊亂，從而改善機體炎癥因子水平；蒼耳子具有免疫抑制活性，可以抑制炎癥因子釋放，從而緩解病人臨床癥狀［20］。由此推測，通竅鼻炎膠囊中的成分通過調節T 細胞亞群比例，改善Th17/Treg 失衡狀態，維持AR病人正常免疫功能，減輕臨床癥狀。

綜上所述，通竅鼻炎膠囊聯合布地奈德治療AR，能夠有效改善病人臨床癥狀，調節Th17/Treg 細胞平衡，減輕炎癥反應，安全可靠，值得推廣。