益生菌輔助治療重癥急性胰腺炎的研究進展

呂晉紅，李曉麗

作者單位：1山西醫科大學，山西 太原 030001；2山西醫科大學第一臨床醫學院消化內科，山西 太原 030001

急性胰腺炎是臨床常見的急腹癥之一，大約15%～20% 的病人可發展為重癥急性胰腺炎（SAP）［1］，SAP 的特征是持續的器官衰竭，早期器官衰竭（24～72 h）主要由無菌性全身炎癥主導，并由細菌移位、腸道通透性增加以及促炎因子的驅動；晚期器官衰竭（超過2周）則與敗血癥或胰腺壞死組織周圍的細菌等引起的感染性并發癥相關［2］，SAP 起病急驟、進展迅速、病情嚴重、并發癥多、病死率高，嚴重威脅病人生命［3］。其發生主要是由于各種原因導致胰酶異常活化，使胰腺局部產生炎癥反應，釋放大量炎癥因子，胰腺結構被破壞、胰腺分泌異常，造成腸道菌群移位和腸道黏膜屏障受損［4］，進一步誘發全身炎癥反應綜合征（SIRS）、膿毒血癥等并發癥；而腸道黏膜屏障功能受損也會刺激炎癥細胞釋放大量促炎因子，若不及時控制會誘發“瀑布”級聯反應，最終形成惡性循環［5-6］。因此在SAP 病人中，恢復腸道菌群穩態和穩定腸道屏障可能具有治療價值。

目前益生菌廣泛應用于臨床，具有調節腸道菌群、促進腸黏膜功能修復、抑制炎癥因子等作用。國內外研究表明，益生菌與其他藥物聯合使用能夠顯著改善病人預后，降低不良反應發生率。SAP 與腸道微生態改變有關，包括微生物群失調，腸道屏障功能障礙，免疫功能障礙等［7］。但益生菌對SAP的有效性和安全性尚存在爭議?，F就益生菌輔助治療SAP臨床效果的研究進展進行綜述。

1 益生菌概述

2014 年，國際益生菌和益生元科學協會（ISAPP）將益生菌定義為“活的微生物，當給予足夠的量時，能夠賦予對宿主的健康益處”。人體益生菌微生物主要有雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、乳球菌屬、酵母屬等，它們的優點是可以對棲息在人體中的微生物群產生影響，確保病原體和細菌之間的適當平衡［8］，且其安全性高，不良反應罕見。益生菌在多種消化系統疾病中發揮著積極作用，如腸易激綜合征、便秘、炎癥性腸病等。然而益生菌對于重癥急性胰腺炎的療效尚有爭議。

2 益生菌輔助治療重癥急性胰腺炎

2.1 作用基礎重癥急性胰腺炎的病理學特征表現為間質水腫、腺泡細胞壞死以及大量中性粒細胞、巨噬細胞的炎癥浸潤，同時，受損的腺泡細胞可產生大量腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-β 等多種炎癥因子，引起炎癥反應，導致腸黏膜上皮細胞萎縮甚至壞死，腸道通透性增加；且由于SAP 病人長期禁飲食、使用抗生素等，極易引起腸道菌群紊亂［7］，腸道菌群移位，伴有腸道菌群移位的全身炎癥反應綜合征與SAP 的高病死率相關。腸道菌群影響宿主主要從三個層面：腸腔內、腸黏膜上皮及腸道免疫系統。

腸腔內，SAP 腸道微生物群的變化包括大腸桿菌、志賀氏菌等機會性病原體過度表達，以及雙歧桿菌、布氏桿菌等有益菌的豐度減少，極易引起SIRS，加速病程的進展［9］。益生菌能調節腸道菌群比例，產生短鏈脂肪酸、細菌素和過氧化氫等抗菌化合物來抑制病原體的生長，也可以利用營養物質產生的有機酸降低腸道pH［10］，進一步抑制病原體生長，從而避免病原體向血液或者遠處器官轉移。益生菌還可以刺激消化道合成多種有益的生物酶（如酯酶、脂肪酶、輔酶A等）及維生素，加強黏膜吞噬細胞活性［7］，抑制腸道受侵。且益生菌具有對胃酸和膽汁的耐受性較強的特點，能持續定植于胃腸道中，保護腸道免受感染，創造更有利的微生物環境。

腸黏膜屏障損傷是許多SAP 病人的一個重要并發癥。胃腸道屏障由四個主要元素組成：腸內正常寄生菌群、黏液層、腸上皮細胞以及由腸道相關淋巴組織（GALT）和分泌型 IgA 分子（sIgA）構成的免疫屏障［11］。益生菌能促進腸黏膜表面益生菌膜的形成，促進上皮細胞生長，刺激黏液素的分泌［12］，降低腸道通透性，可以有效阻礙細菌對腸黏膜的黏附，降低腸黏膜損傷程度。而人類胃腸道黏膜中約25%為淋巴組織，其可以通過細胞免疫和體液免疫的作用，防止病原體對機體的傷害。

益生菌通過細菌-上皮-免疫細胞串擾增強先天性和適應性免疫反應［13］。如，益生菌可通過對樹突狀細胞表型、功能的調節，清除SAP 病人腸道內的氧自由基［14］，抑制促炎因子和驅化因子的反應，還可以刺激胃腸道免疫活性細胞產生細胞因子［8］，調節機體免疫。

2.2 有效性近年來一些動物實驗已經表明益生菌輔助治療重癥胰腺炎的有效性。李東倫等［15］將使用雙歧桿菌四聯活菌片輔助治療SAP 大鼠，分別觀察胰腺組織病理學評分和小腸黏膜組織病理學評分，結果表明，益生菌組胰腺組織病理學評分及小腸黏膜組織病理學評分均低于對照組，表明益生菌對SAP 大鼠的胰腺組織及腸黏膜具有一定的改善作用。張海洋等［16］將小鼠分為建模對照組（20只），益生菌組（20 只）進行隨機對照試驗，比較各組小鼠的病理評分，二胺氧化酶（DAO）、內毒素、TNFα、IL-6 等，結果顯示益生菌組小鼠的病理評分［（5.40±2.79）分］、DAO［（1.00±0.32）U/L］、內毒素［（2.56±0.10）EU/L］、TNF-α［（16.24±2.52）ng/L］、IL-6［（20.41±6.02）ng/L］均低于建模對照組［病理評分（27.00±7.94）分、DAO（1.13±0.21）U/L、內毒素（3.48±0.07）EU/L、TNF-α（21.07±9.09）ng/L、IL-6（24.96±8.89）ng/L］。內毒素、DAO 是評估腸黏膜屏障常用的指標，血清炎癥因子包括TNF-α、IL-6 等。因此該結論表明益生菌可降低重癥急性胰腺炎小鼠的腸道炎癥程度，保護腸道屏障及功能。

也有大量臨床研究證明了益生菌輔助治療SAP的有效性。2020 年，陳煒等［17］全面分析了益生菌輔助治療SAP 的臨床隨機對照試驗，結論表明使用益生菌可縮短病人住院天數，降低繼發感染的風險，減少病死率和多器官功能衰竭（MODS）的發生率。和慶章等［18］發現，腸內營養聯合枯草桿菌腸桿菌二聯活菌顆粒，可以有效抑制炎癥反應，減少SAP 病人MODS，促進腸道菌群恢復，從而提高病人生存質量，促進恢復。他把病人隨機分為早期腸內營養組、腸內營養聯合枯草桿菌組、腸外營養組。結果顯示益生菌組IL-6、TNF-α、血清內毒素，MODS發生率均低于其他組（P＜0.05）。有學者［19］擴大樣本量，將108 例病人隨機分為對照組和觀察組，兩組均給予胃腸減壓、抗休克、糾正水電解質平衡紊亂、抗感染、抑制胰酶分泌等常規治療，對照組采用鼻空腸管腸內營養支持治療，觀察組在對照組的基礎上聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊。結果示觀察組DAO、D-乳酸、內毒素、TNF-α、IL-6、C 反應蛋白（CRP）及腎衰竭、上消化道出血、胰周感染、膿毒癥等并發癥發生率均低于對照組（P＜0.05）。D-乳酸值可評估腸道黏膜通透性改變的程度，DAO 及內毒素可以反映腸黏膜受損情況，TNF-α、IL-6、CRP 為常見的炎癥因子，因此其認為雙歧桿菌三聯活菌膠囊可促進SAP病人腸黏膜屏障恢復，緩解機體炎癥，在一定程度上預防器官衰竭的發生。邵永春等［14］、劉幸等［20］、廖蕾蕾等［21］的臨床研究在此基礎上還表明使用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療還可以增強病人機體免疫功能，減少住院天數，降低住院費用。

3 益生菌的治療風險

也有學者認為在SAP 中使用益生菌存在一定風險。2008 年，隨著PROPATRIA 研究的發表，人們不再認為益生菌是腸內營養的無害輔助物。PROPATRIA 研究是一項雙盲、安慰劑對照試驗，在該試驗中，SAP 病人入院72 h 內隨機接受Probioflora 治療（由干酪乳桿菌、唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌、乳酸乳球菌和雙歧桿菌組成）和安慰劑。與安慰劑（6%，9/144）相比，益生菌治療具有更高的病死率（16%，24/152）［22］。也有學者［23］系統評價益生菌在SAP 治療中的安全性和有效性。發現益生菌不能有效改善SAP 病人的相關臨床指標，同時會增加病人腸缺血壞死的發生風險［RR＝11.39，95%CI：（1.5，86.4），P=0.02］。因此使用益生菌的安全性應引起我們的重視。

Lerner 等［24］指出補充益生菌可能會影響腸道生態組中的全部微生物，從而影響人類胃腸道水平基因轉移，水平基因轉移是指生物將遺傳物質傳遞給其他細胞而非其子代的過程，因此補充益生菌可能會影響遺傳穩定性和進化保守的過程，從而威脅人類健康。某些益生菌也可能會將抗生素耐藥性基因轉移到腸道共生菌群中，如乳酸乳球菌可以將四環素等耐藥性基因轉移到糞腸球菌［25］。而SAP 病人需長期使用抗生素，其耐藥性基因轉移將為治療帶來難度。而益生菌可以調節個體的免疫反應，但也可能引起易感個體的過度免疫刺激，盡管缺乏這方面的直接報道。

以前關于益生菌的重點放在其可降低病原菌轉移到器官和組織水平的能力。而忽略了其易位特性。益生菌易位可能是由抗生素治療或免疫抑制劑給藥引起的腸道環境變化引起的。如，Pradhan等［26］在結腸炎模型中應用植物乳桿菌 MTCC 5690和5689，在小鼠的其他內臟器官如肝臟和脾臟中都發現了試驗菌株的易位，盡管整體上改善了結腸炎。但我們在選擇益生菌菌株時也應謹慎。

4 結語

SAP起病急，病情重，對病人及其家屬造成嚴重的經濟和生活負擔。盡管已經對益生菌輔助治療SAP進行了大量的研究，但受到小樣本量、所用益生菌菌株的異質性、組合菌株的有效性、最佳劑量方案以及對每種菌株作用機制的不完全了解的限制，并不能提供結論性意見。目前針對國內外臨床上使用益生菌出現的結果，提示益生菌輔助治療SAP并不是絕對安全有效的，對于益生菌能否用于SAP的治療仍需進一步探索研究。因此，在今后的研究中應完善試驗方案，增加樣本量，將病人納入與益生菌選擇標準化，減少選擇偏倚，進一步確定有前景的益生菌及其劑量標準，并在未來的研究中評估其質量和安全性非常必要。