以急性多發性腦梗死為主要表現的特魯索綜合征3例

顏談，許靜，汝寧，陳巨羅，王幼萌

作者單位：阜陽市人民醫院神經內科，安徽 阜陽 236000

特魯索綜合征（Trousseau's syndrome，TS）是由Trousseau 于1865 年首次描述的癌癥導致的靜脈血栓栓塞事件［1］。后來有學者將定義擴展為由惡性腫瘤凝血及纖溶機制異常導致的包括動脈血栓栓塞、無菌性血栓性心內膜炎、彌漫性血管內凝血、靜脈栓塞等在內的一系列綜合征［2］。顱內多發性腦梗死是TS 的一個重要的臨床表現，其發病率低，部分病人伴有傳統腦血管病高危因素，容易漏診或誤診。現分析阜陽市人民醫院神經內科2019 年12 月至2021 年12 月收治的以多發性急性腦梗死為主要臨床表現的3例特魯索綜合征病人的臨床特征及診治要點，以期為大家以后工作中遇到類似的病人提供參考。該病例報道得到了病人及其近親屬的知情同意及授權。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例1，女，52 歲，因“突發失語伴肢體活動障礙2 d”入院。查體不配合：心率68 次/分，血壓134/100 mmHg。神清，問而不答。雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，光反射敏感。雙眼球居中，眼球方向運動充分。右側鼻唇溝變淺，示齒伸舌不配合。左側肢體刺激有反應，右側肢體刺激無反應，右側Babinski 征（+）。既往結腸癌手術1 年余，腦梗死病史4 個月，術后6 次化療。無高血壓、2 型糖尿病史，無心房顫動病史。十二導心電圖示竇性心動過速，完全性右束支阻滯，T 波改變（Ⅱ、Ⅲ、aVF）。頭顱MRI 示小腦蚓部、左側小腦半球、左側額顳頂葉、右側放射冠急性期腦梗死；右側顳枕葉陳舊性病灶。頭顱MRI 增強掃描未見轉移灶。頭顱MRA示右側頸內動脈末端狹窄，右側大腦中動脈未見顯示；右側大腦后動脈顯示不佳。心臟彩超提示二尖瓣退行性變伴中量反流，主動脈瓣少量反流，左室舒張功能降低。

病例2，女，85 歲，因“左側肢體麻木、無力17 h余”入院。查體：心率55 次/分鐘，血壓141/57 mmHg。神清，語利，對答切題。鼻唇溝對稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中。左側肢體淺感覺減退。四肢活動正常，雙側Babinski征（-）。既往類風濕性關節炎病史40 年余，高血壓病史10 年余，否認房顫病史。十二導心電圖示竇性心動過緩。頭顱MRI 是雙側小腦半球、雙枕葉、右大腦腳、雙額葉、左基底節區、雙頂葉多發急性期腦梗死。頭顱MRA示右側頸內動脈末端狹窄，右側大腦中動脈未見顯示；右側大腦后動脈顯示不佳。心臟彩超示室間隔基底段增厚，主動脈瓣退行性變伴少量反流，二、三尖瓣少量反流，肺動脈高壓（輕度），左室舒張功能降低。

病例3，男，60 歲，因“雙下肢活動不靈2 d”入院。查體：心率72 次/分，血壓191/139 mmHg。神清，反應遲鈍，言語欠清，高級皮層功能下降。左下肢肌力Ⅳ，右下肢肌力Ⅱ級，肌張力低，雙上肢肌力Ⅴ級，雙側Babinski 征（-）。既往2 型糖尿病、高血壓病史10 余年，腦梗死病史6 年病史，無房顫病史。頭顱MRI 示雙側小腦半球、丘腦、右側額顳枕葉及左側頂葉多發急性期腦梗死，兩側側腦室旁多發缺血灶，左側頂葉腦軟化灶。頭頸部CTA 示雙側頸總動脈分叉處混合型斑塊伴管腔輕度受壓；兩側頸內動脈虹吸部硬化斑塊伴管腔狹窄；左側胚胎性大腦后動脈；右側大腦后動脈起始段局限性變細。心臟彩超示左室舒張功能降低。十二導心電圖示竇性心律。

1.2 檢查方法病人入院后評估美國國立衛生研究院卒中量表 （national institute of health stroke scale，NIHSS）評分；頭顱MRI、頭顱MRA 或頭頸部CTA 及十二導聯心電圖、心臟彩超。參考既往研究，定義直徑小于2 cm 梗死灶為小病灶，將影像學表現分為［3］：（1）單血管流域多發小病灶（multiplesmall lesions in a single vascular telldtory，MSS）；（2）單血管流域多發大、小病灶（multiple small and large disseminated lesions in a sinle vascularterritory，MSLS）；（3）多血管流域多發小病 （multiple smaⅡlesions in multiple vascular territories，MSM）；（4）多血管流域多發大、小病灶 （MSLM）。

2 結果

2.1 臨床特點本組3 例病人年齡范圍為52～85歲，1 例發病前確診為結腸癌，3 例均以多發急性腦梗死為主要表現，2 例為首發；2 例有傳統腦卒中高危因素；病人均以局灶性神經功能缺損為主要表現，NIHSS 評分為（1～17）分。1 例給予抗凝+抗血小板聚集治療，2例給予抗凝治療。

2.2 影像學特征病人均為多血管流域急性腦梗死，且表現為累及雙側前后循環的MSM 和MSLM。3例頭頸部血管均存在狹窄表現。

2.3 其他輔助檢查結果病人均查凝血功能，D 一二聚體均升高（D-D，正常值0～0.5 mg/L）；2 例檢查腫瘤標志物，1 例CA125、CA199 升高，1 例CA153、CA125、CA199、CEA 升高；2 例病人存在其他部位栓塞，其中1 例存在腹腔內多發轉移；3 例病人心臟彩超均未發現心臟附壁血栓及心臟瓣膜贅生物。

2.4 類似文獻檢索通過萬方醫學網以“特魯索綜合征”為檢索詞可以發現，近4年來題目中含有以多發性、多灶性或多流域腦梗死為主要表現的文獻等有4 篇個案報道及1 篇病例分析［4-8］與本文報道的3例病人在影像學、實驗室檢查及治療方面均存在許多異同之處，它們相互支持，共同為以腦梗死為主要表現的TS病人提供診斷依據及治療預后指導。

3 討論

心源性栓塞是多發性腦梗死常見的病因，房顫最常見。分水嶺梗死亦常表現為多發性腦梗死，根據其典型部位及責任血管不難鑒別。然而，另外一個少見且重要的病因-惡性腫瘤所致的血管多流域腦梗死卻常常被忽視。頭顱MRI的“三流域征（DWI序列中雙側前后循環的急性缺血性病變）”被認為是惡性腫瘤所致的多發性腦梗死的特征性影像學表現。重要研究［9］表明，在涉及3 個血管區域的DWI 病變病人中，大約五分之一的缺血性梗死與惡性腫瘤有關。在沒有可明確的栓子來源的情況下，75%的病例是伴有癌癥相關高凝狀態的缺血性梗死。有研究［10］顯示，就病因而言，惡性腫瘤組與心房纖顫組相比，累及1 個及2 個大血管流域的多發性腦梗死，兩組間無明顯差別；然而累及3個及以上血管流域前者是后者6倍。因此，我們認為“三流域征”是診斷惡性腫瘤相關性腦梗死高度特異性的影像學表現。但是三流域征還可見于嗜酸性粒細胞增多癥、原發性中樞神經系統血管炎、急性播散性腦脊髓炎等疾病，已逐一鑒別排除。本研究中，3 例病人梗死部位多發，不符合狹窄血管分布，且均存在“三流域征”，結合實驗室及影像學檢查，目前高度支持惡性腫瘤高凝狀態所致。然而2例病人有腦血管病傳統高危因素，3 例均存在腦血管狹窄，亦不能完全排除動脈粥樣硬化因素的參與，因此還需隨訪復查。由于種種原因，以上3 例均未行微栓子監測、動態血壓、動態心電圖、發泡實驗等檢查。使TS診斷與心源性病因鑒別診斷效力有所下降。

血漿D-二聚體（D-D）水平升高可以作為惡性腫瘤相關性腦梗死的預測因素及重要診斷線索［11-14］。一項對比惡性腫瘤和房顫所致的多發性腦梗死隊列研究顯示［15］，惡性腫瘤組D-D水平高于房顫組，均值分別是（8.45±1.79）mg/L 和（1.14±0.14）mg/L，差異有統計學意義，連續測量D-D 水平可能是診斷TS的良好生物標志物。另一項研究［16］表明，血漿D-D 水平明顯高于其他栓塞性卒中病人，入院時升高的DD以及特定的臨床特征可能有助于多發性腦栓塞病人的TS 的診斷，對鑒別TS 有診斷價值的D-D 最低界值是2.68 mg/L。本組3例病人入院時D-D 均明顯升高，提示存在高凝狀態，結合頭顱影像學及其他系統的栓塞或轉移，腫瘤標志物異常升高，TS 診斷基本明確，但該3 例病人僅1 例經病理明確診斷，謹慎起見，另外2 例本應需要長期隨訪，不幸的是3 例病人均于出院后3周內死亡。

以急性多發性腦梗死為主要臨床表現的TS 的早期抗凝治療較其他治療方式更重要，在預防卒中再發方面很關鍵［17］。有些癌細胞能夠產生和分泌黏蛋白，既可導致血液高凝狀態從而促進血栓形成，又能作用于某些細胞黏附分子，誘導產生以血小板為主要成分的微血栓形成［18］。在腫瘤促進凝血異常的過程中，癌細胞可表達癌癥促凝劑（如半胱氨酸蛋白酶，可以獨立激活凝血Ⅹ因子）、組織因子，并釋放可促進凝血和血栓形成的炎癥因子和血管內皮生成因子，如有助于凝血酶產生的腫瘤壞死因子［18-20］。肝素不僅有抗凝血酶、緩解高凝狀態的作用，還可以抑制癌細胞分泌黏蛋白，所以它能夠有效緩解TS 癥狀及預防卒中再發［21-23］。低分子肝素能選擇性抑制Ⅹa 因子而不影響凝血酶，其藥代動力學得到改善，降低了肝素誘導的血小板發生率，出血風險降低，因此指南共識推薦低分子肝素為首選的抗凝治療藥物［24-25］。有研究［26］提示即使國際標準化比值維持在治療范圍內，癌癥病人的卒中復發風險為非癌癥病人高3倍，提示華法林療效差，TS 易復發。另有研究［27］提示在預防TS 病人卒中復發方面，華法林較低分子肝素有效，但出血風險較高。但是若應用低分子肝素效果差，可以選用華法林預防TS 病人的血栓相關事件。目前關于新型口服抗凝劑應用于TS的研究很少，目前的證據尚不能證明Ⅹa 因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑等藥物用于防治TS 的療效。本文3 例病人均應用了低分子肝素抗凝治療，短期均未見消化道出血情況，病例1因癌癥終末期回家10 d后死亡，病例3因感染、惡病質等并發癥到家3 d 后死亡，病例2 病情好轉后出院，1周后死亡。

綜上所述，影像學上顯示多發性病灶的腦梗死應注意鑒別是否為TS，“三流域征”是TS 病人相對特異性的影像學表現。TS 病人常伴有傳統腦血管病高危因素。血漿D-D 水平升高提示高凝狀態，需進一步完善腫瘤標志物及其他系統的影像學檢查明確有無腫瘤病灶，且需注意隨訪。低分子肝素是首選的抗凝治療藥物。