術后輔助治療對早期單純低分化宮頸鱗癌患者預后的影響

李昭昭，張春瑜，王新玲，夏 鳴

?

·論著·

術后輔助治療對早期單純低分化宮頸鱗癌患者預后的影響

李昭昭，張春瑜，王新玲，夏 鳴

背景部分學者認為，低分化影響宮頸癌根治術后患者的預后，但該類患者是否應行術后輔助治療存在爭議。目的探討術后輔助治療對早期單純低分化宮頸鱗癌患者預后的影響。方法回顧性分析2002—2011年新疆醫科大學附屬腫瘤醫院收治的103例早期單純低分化宮頸鱗癌手術患者的臨床資料。根據治療方式，將患者分為輔助治療組(手術+輔助治療，40例)和對照組(單純手術，63例)。記錄并比較患者一般資料、手術情況、輔助治療情況、術后并發癥發生情況、放/化療毒副作用、復發及生存情況。結果兩組手術時間、盆腔淋巴結清掃數量、術中出血量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。輔助治療組術后單純放療患者17例，其中2例復發，1例死亡；術后單純化療患者10例，其中1例復發并死亡；術后放、化療患者13例，隨訪期內未發現復發及轉移征象。兩組術后并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。輔助治療組放療毒副作用發生率前3位分別為放射性腸炎(25.0%，10/40)、骨髓抑制(37.5%，15/40)、放射性膀胱炎(5.0%，2/40)，化療毒副作用發生率前3位分別為骨髓抑制(32.5%，13/40)、胃腸道反應(25.0%，10/40)、肝功能損害(5.0%，2/40)；2例患者因無法忍受放射性腸炎拒絕行最后1次腔內治療，無一例患者因化療毒副作用而中止治療；無一例患者因放/化療毒副作用而死亡。對照組復發率高于輔助治療組(χ2=5.209，P=0.023)。對照組病死率高于輔助治療組(χ2=4.111，P=0.043)。對照組無瘤生存率低于輔助治療組(P<0.05)；對照組總生存率低于輔助治療組(P<0.05)。結論對Ⅰ～Ⅱ期單純低分化宮頸鱗癌患者術后行輔助治療是一種可行的方法，且輔助治療的毒副作用經對癥處理后均可逆轉，患者可以耐受并獲得較好的近、遠期療效。

宮頸腫瘤；放化療,輔助；低分化；預后

李昭昭，張春瑜，王新玲，等.術后輔助治療對早期單純低分化宮頸鱗癌患者預后的影響[J].中國全科醫學，2016，19(30)：3662-3666.[www.chinagp.net]

LI Z Z,ZHANG C Y,WANG X L,et al.Effect of adjuvant therapy on prognosis of early simply low-differentiation cervical squamous cell carcinoma[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3662-3666.

宮頸癌是亞洲女性最常見的婦科惡性腫瘤[1]，是女性第四位最常見惡性腫瘤，在全世界范圍內，宮頸癌每年發病人數約528 000例，死亡人數約26 000例，其總生存率排第七位[2-3]。對于早期〔國際婦產科聯盟(FIGO)2009 ⅠA～ⅡB早期〕宮頸癌，首選治療手段為根治性手術治療[4]。針對低分化這一危險因素，術后輔助治療能否改善患者預后、提高總生存率及無瘤生存率，應行何種輔助治療，各研究結果存在爭議[5-10]。因此，本研究回顧性分析新疆醫科大學附屬腫瘤醫院2002—2011年收治的早期單純低分化宮頸鱗癌手術患者的臨床資料，對是否應行輔助治療進行臨床評價，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2002—2011年新疆醫科大學附屬腫瘤醫院收治的103例早期單純低分化宮頸鱗癌手術患者的臨床資料。納入標準：(1)經病理活檢證實為Ⅰ～Ⅱ期低分化宮頸鱗癌；(2)接受廣泛全子宮切除術、盆腔淋巴結清掃術和/或單/雙側附件切除術。排除標準：(1)伴有其他危險因素(切緣陽性、淋巴結轉移和宮旁浸潤、浸潤深度>1/2肌層、脈管瘤栓、腫瘤直徑>4 cm)者[11]；(2)資料不完整者；(3)因其他惡性腫瘤去世者。入選患者年齡22～68歲，平均年齡(44.0±9.2)歲；Ⅰ期39例，Ⅱ期64例；手術+輔助治療40例(輔助治療組)，單純手術63例(對照組)。

1.2治療方法

1.2.1手術兩組患者明確診斷后行開腹或腹腔鏡廣泛全子宮切除術、盆腔淋巴結清掃術，<45歲者行雙側輸卵管切除術，必要時行雙側附件切除術，≥45歲者行雙側附件切除術。

1.2.2輔助治療輔助治療組患者接受術后輔助放、化療，具體方案及劑量如下：(1)放療方案：盆腔大野放療(放療劑量1.8 Gy/次，5次/周，共25次)+腔內放療(7.0 Gy/次，1次/周，共3次)。采用美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)放射損傷分級標準(0～Ⅳ度)評估放療毒副作用[11]。(2)化療方案：采用單純鉑類方案〔40～50 mg·(m2)-1·次-1，1次/周，1周為1個療程，共6個療程〕、紫杉醇聯合順鉑(TP)方案〔紫杉醇135～175 mg·(m2)-1·次-1，1次/周，1周為1個療程；順鉑(或卡鉑、奈達鉑)75 mg·(m2)-1·次-1，1次/21 d，21 d為1個療程；共3～4個療程〕、博來霉素+異環磷酰胺+順鉑(BIP)方案或博來霉素+依托泊苷+順鉑(PEB)方案。采用WHO抗癌毒副作用的分度標準(0～Ⅳ度)評估化療毒副作用[11]。

1.3隨訪術后開始隨訪，術后1、3、6、12個月以門診隨訪為主，此后部分患者每年門診或住院復查，其余患者由本院隨訪辦公室人員采用電話隨訪，1次/6個月，截止到2014-12-31。隨訪時間13～135個月，中位隨訪時間52個月。

1.4觀察指標記錄患者一般資料(包括年齡、結婚次數、初婚年齡、初產年齡、孕次、產次、民族、職業、文化程度、臨床分期、手術方式等)、手術情況、輔助治療情況、術后并發癥發生情況、放/化療毒副作用、復發及生存情況。

2　結果

2.1一般情況

2.1.1一般資料比較兩組患者年齡、結婚次數、初婚年齡、初產年齡、孕次、產次、民族、職業、文化程度、臨床分期、手術方式比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

2.1.2手術情況所有患者手術時間120.0～300.0 min，平均(174.5±40.5)min；盆腔淋巴結清掃數量10～43枚，平均(22±8)枚；術中出血量10～1 400 ml，中位出血量為250 ml。輔助治療組手術時間、盆腔淋巴結清掃數量、術中出血量分別為(176.3±36.4)min、(23±7)枚、(252.0±188.9)ml，對照組分別為(171.6±44.9)min、(21±7)枚、(258.6±184.1)ml。兩組手術時間、盆腔淋巴結清掃數量、術中出血量比較，差異均無統計學意義(t=0.556、1.413、0.176，P=0.580、0.161、0.861)。8例患者術中出血量>800 ml，其中輔助治療組3例、單純手術組5例，均行輸血治療，無一例出現輸血并發癥。未發生腸道損傷及輸尿管損傷等術中并發癥。

2.1.3輔助治療情況輔助治療組術后單純放療患者17例，其中2例復發，1例死亡；術后單純化療患者10例，其中1例復發并死亡；術后放、化療患者13例，隨訪期內未發現復發及轉移征象。

2.2術后并發癥發生情況兩組術后并發癥發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2兩組患者術后并發癥發生率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of incidence rate of postoperative complication between the two groups

組別例數切口愈合不良腸梗阻神經源性膀胱功能障礙泌尿系感染淋巴囊腫深靜脈血栓對照組635(7.9)1(1.6)4(6.3)2(3.2)9(14.3)3(4.8)輔助治療組406(15.0)03(7.5)2(5.0)6(15.0)4(10.0)χ2值0.646-0.0310.0030.0100.394P值0.4211.0000.8610.9550.9200.530

注：-為Fisher′s確切概率法

2.3放/化療毒副作用輔助治療組放療毒副作用發生率前3位分別為放射性腸炎(25.0%，10/40)、骨髓抑制(37.5%，15/40)、放射性膀胱炎(5.0%，2/40)。其中3例放射性腸炎者腹瀉超過15 d，均經馬應龍麝香痔瘡膏及鹽酸洛哌丁胺對癥治療后好轉；3例骨髓抑制者為Ⅲ度骨髓抑制，給予粒細胞集落刺激因子升白治療后好轉；放射性膀胱炎者經金水寶等對癥處理后好轉。輔助治療組化療毒副作用發生率前3位分別為骨髓抑制(32.5%，13/40)、胃腸道反應(25.0%，10/40)、肝功能損害(5.0%，2/40)。其中3例骨髓抑制者為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予粒細胞集落刺激因子升白及白介素-11升血小板治療后好轉；2例胃腸道反應者嚴重嘔吐，經5-羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊)對癥治療后好轉；肝功能損害者經保肝治療后好轉。2例患者因無法忍受放射性腸炎拒絕行最后1次腔內治療，無一例患者因化療毒副作用而中止治療；無一例患者因放/化療毒副作用而死亡。

2.4復發及生存情況對照組有16例復發(25.4%)，其中殘端復發3例(死亡1例)，盆腔復發7例(死亡5例)，遠處轉移6例(均死亡)；輔助治療組有3例復發(7.5%)，其中1例行術后化療(復發后放棄治療死亡)，2例行術后放療(1例復發后放棄治療死亡)。對照組復發率高于輔助治療組，差異有統計學意義(χ2=5.209，P=0.023)。對照組病死率為19.0%(12/63)，高于輔助治療組的5.0%(2/40)，差異有統計學意義(χ2=4.111，P=0.043)。對照組無瘤生存率低于輔助治療組，差異有統計學意義(χ2=5.209，P=0.023，見圖1)。對照組總生存率低于輔助治療組，差異有統計學意義(χ2=4.111，P=0.043，見圖2)。

圖1　兩組患者無瘤生存曲線

圖2　兩組患者總生存曲線

3　討論

3.1早期宮頸癌治療現狀宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，宮頸鱗癌是宮頸癌最常見的病理類型，占75%～80%[2]。目前公認的術后3個中危因素及3個高危因素分別為淋巴結轉移、宮旁浸潤、切緣陽性和腫瘤直徑≥4 cm、脈管瘤栓、深肌層浸潤，需要行術后輔助治療[11]。但近20年，早期宮頸癌根治術后，約20%患者病死率仍未得到顯著改善[12]。針對低分化這一危險因素，術后輔助治療可否改善患者預后、提高總生存率及無瘤生存率，行何種術后輔助治療尚無統一標準，2015年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南亦未明確指出單純低分化宮頸鱗癌是否應行術后輔助治療[11]。有些學者認為，即使早期單純低分化宮頸鱗癌根治術后患者預后較差，但輔助治療并不能提高其無瘤生存率及總生存率，且多加一種治療將導致更多的毒副作用及并發癥，應慎重選擇降低疾病復發風險的輔助治療[8]。但另有一些學者主張行術后輔助化療、術后輔助放療或術后輔助放、化療，以降低患者遠處轉移及殘端復發的風險[8-10,13-15]。

3.2低分化可作為術后輔助治療的指征目前國內外部分回顧性資料中，單純低分化宮頸鱗癌患者復發率較高，組織學分化程度低，惡性程度高，侵襲能力強，較早便可發生深肌層浸潤甚至盆腔淋巴結轉移，常規宮頸癌根治術復發率及病死率較高，較易引起盆腔局部復發甚至淋巴結及盆腔外器官轉移，難以達到根治目的[13-15]。本研究結果顯示，對照組復發率、病死率高于輔助治療組，對照組無瘤生存率、總生存率低于輔助治療組，與ROGERS等[10]的研究結果一致，其對2篇隨機對照研究進行Meta分析發現，治療組與隨訪組的5年總生存率無差異〔RR=0.8，95%CI(0.3，2.4)〕，但治療組5年無瘤生存率明顯降低〔RR=0.6，95% CI(0.4，0.9)〕。

3.3術后輔助放、化療的可行性ROGERS等[10]認為，伴有高危因素的早期宮頸癌術后患者首選治療方案為輔助放療，輔助放療患者比單純手術患者局部控制率及無瘤生存率高，預后好；但UNO等[13]認為，雖然輔助放療可改善局部控制率及無瘤生存率，但對患者總生存率并無影響，故提倡在輔助放療的基礎上聯合輔助化療，可在控制局部復發的基礎上預防遠處轉移，同時增強放療敏感性。

低分化可引起深肌層浸潤及淋巴結轉移，甚至盆腔復發前即可出現淋巴結及遠處轉移，考慮可能與低分化生物學行為差，易出現微轉移及跳躍性轉移有關。本研究結果顯示，17例術后單純放療患者中2例復發、1例死亡；10例術后單純化療患者中1例復發并死亡；術后放、化療患者13例，隨訪期內未發現復發及轉移征象；對照組16例(25.4%)復發患者中殘端復發3例(死亡1例)、盆腔復發7例(死亡5例)、遠處轉移6例(均死亡)；輔助治療組3例(7.5%)復發患者中1例行術后化療(復發后放棄治療死亡)、2例行術后放療(1例復發后放棄治療死亡)。提示針對單純低分化的術后患者，應在輔助放療控制局部復發率的前提下，同時選擇輔助化療這一全身性治療，既可有效消除盆腔微小病灶，亦可預防淋巴結轉移及盆腔外器官轉移。雖然宮頸癌術后患者盆腔血管大多已結扎，輔助化療局部灌注量低，并非宮頸癌術后首選治療方式，但針對伴有淋巴結轉移、深肌層浸潤、組織學低分化及特殊病理類型的宮頸癌患者仍推薦術后輔助化療，可在提高局部控制率的同時，降低遠處轉移率，得到較好的遠期生存期[14-16]。

3.4輔助治療的毒副作用及耐受性評估本研究結果顯示，兩組術后并發癥發生率無明顯差異；輔助治療組放療毒副作用發生率前3位分別為放射性腸炎(其中3例腹瀉超過15 d)、骨髓抑制(其中3例為Ⅲ度骨髓抑制)、放射性膀胱炎，化療毒副作用發生率前3位分別為骨髓抑制(其中3例為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制)、胃腸道反應(其中2例嚴重嘔吐)、肝功能損害；2例患者因無法忍受放射性腸炎拒絕行最后1次腔內治療，無一例患者因化療毒副作用而中止治療；無一例患者因放化療毒副作用而死亡。國內張乃懌等[16]的研究發現，69例ⅠB1～ⅡA期宮頸癌術后低分化或非鱗癌患者行輔助化療，出現骨髓抑制者33例，僅2例患者發生Ⅲ級白細胞減少，21例患者發生Ⅰ～Ⅱ級的胃腸道反應，1例患者發生化療相關的腸梗阻，本研究結果與之相似。筆者認為，雖然輔助放、化療有骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害、放射性直腸炎及膀胱炎等毒副作用，對卵巢有一定損害，但這些損害在一定范圍內均可逆，患者均可耐受，治療結束后經對癥處理可好轉，對患者遠期生存期及生活質量影響不大。

綜上所述，對Ⅰ～Ⅱ期單純低分化宮頸鱗癌患者術后行輔助治療是一種可行的方法，且患者可以耐受輔助放、化療的毒副作用，經對癥處理后均可逆轉，并獲得較好的近、遠期療效。但本研究為回顧性研究，且收集樣本例數較少，隨訪時間較短，術后輔助治療的必要性及方案的選擇尚需通過多中心的前瞻性隨機對照試驗進一步驗證。

作者貢獻：李昭昭進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張春瑜、夏鳴進行試驗實施、評估、資料收集；王新玲行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]PARK J Y,NGAN H Y,PARK W,et al.Asian society of gynecologic oncology international workshop 2014[J].J Gynecol Oncol,2015,26(1):68-74.

[2]SIEGEL R,MA J,ZOU Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(3):9-29.

[3]FERLAY J,SOERJOMATARAM I,DIKSHIT R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359-386.

[4]PARK J Y,KIM D Y,KIM J H,et al.Outcomes after radicaI hysterectomy according to tumor size divided by 2-cm interval in patients with early cervical cancer[J].Ann Oncol,201l,22(1):59-67.

[5]張蕾,忙尼沙·阿不都拉,胡爾西旦·尼牙孜,等.早期宮頸癌患者預后影響因素研究[J].中國全科醫學,2011,14(14):1517-1522.

ZHANG L,MANGNISHA A B D L,HUERXIDAN N Y Z,et al.Analysis of prognostic factors for patients with early stage cervical cancer[J].Chinese General Practice,2011,14(14):1517-1522.

[6]段傳菊,張虹.早期宮頸鱗癌患者盆腔淋巴結轉移的相關因素分析[J].現代婦產科進展,2014,23(11):860-863.

[7]WANG J,WANG T,YANG Y Y,et al.Patient age,tumor appearance and tumor size are risk factors for early recurrence of cervical cancer[J].Mol Clin Oncol,2015,3(2):363-366.

[8]LIU Y,ZHAO L J,LI M Z,et al.The number of positive pelvic lymph nodes and multiple groups of pelvic lymph node metastasis influence prognosis in stage ⅠA-ⅡB cervical squamous cell carcinoma[J].Chin Med J (Engl),2015,128(15):2084-2089.

[9]RAMIREZ P T,PAREJA R,RENDN G J,et al.Management of low-risk early-stage cervical cancer:should conization,simple trachelectomy,or simple hysterectomy replace radical surgery as the new standard of care?[J].Gynecol Oncol,2014,132(1):254-259.

[10]ROGERS L,SIU S S,LUESLEY D,et al.Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2012(5):CD007583.

[11]KOH W J,GREER B E,ABU-RUSTUM N R,et al.Cervical cancer[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(3):320-343.

[12]WRIGHT J D,GRIGSBY P W,BROOKS R,et al.Utility of parametrectomy for early stage cervical cancer treated with radical hysterectomy[J].Cancer,2007,110(6):1281-1286.

[13]UNO T,ISOBE K,YAMAMOTO S,et al.Postoperative radiation therapy for carcinoma of the uterine cervix[J].Radiat Med,2006,24 (2):91-97.

[14]WANG H,ZHU L,LU W,et al.Clinicopathological risk factors for recurrence after neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy in cervical cancer[J].World J Surg Oncol,2013,11:301.

[15]高琴，張丹丹，白帆，等.紫杉醇聯合鉑類方案治療中晚期宮頸癌患者的臨床療效及對血清CYFRA21-1、SCC-Ag的影響[J].疑難病雜志，2015，14(1)：53-56.

[16]張乃懌,高雨農,燕鑫,等.具復發危險因素的ⅠB1～Ⅱ A期宮頸癌術后輔助化療的療效和安全性評價[J].實用婦產科雜志,2014,30(1):21-25.

ZHANG N Y,GAO Y N,YAN X,et al.Evaluation of the effectiveness and safety of postoperative chemotherapy for stage ⅠB1-ⅡA cervical cancer[J].Journal of Practical Obstetrics and Gynecology,2014,30(1):21-25.

(本文編輯：崔麗紅)

Effect of Adjuvant Therapy on Prognosis of Early Simply Low-differentiation Cervical Squamous Cell Carcinoma

LIZhao-zhao,ZHANGChun-yu,WANGXin-ling,XIAMing.

Departmentof4thGynecologicSurgery,XinjiangMedicalUniversityAffiliatedTumorHospital,Urumqi830011,China

Correspondingauthor:WANGXin-ling,Departmentof4thGynecologicSurgery,XinjiangMedicalUniversityAffiliatedTumorHospital,Urumqi830011,China;E-mail:wangxinling0516@126.com

BackgroundSome studies suggested that low-differentiation effected the prognosis of patients after radical hysterectomy ofcervical cancer,but there was no evidence whether such patients demonded the adjuvant therapy.ObjectiveTo evaluate the effect of adjuvant therapy on prognosis of early simply low-differentiation cervical squamous cell carcinoma.MethodsA total of 103 patients of early simply low-differentiation cervical squamous cell carcinoma in Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital from 2002 to 2011 were enrolled for the retrospective analysis.The patients were divided into adjuvant therapy troup (surgery+adjuvant therapy,n=40) and control group (surgery alone,n=63).We recorded and compared the two groups′ general data,surgery,adjuvant therapy,postoperative complications,side-effects of radiotherapy/chemotherapy,recurrence and survival time.ResultsThere was no significant difference between the two groups in operative time,dissected lymph nodes and bleeding during operation (P>0.05).In adjuvant therapy group,2 of 17 cases accepted radiotherapy alone relapsed and 1 died;1 of 10 cases accepted chemotherapy alone relapsed and died;There were no recurrence and metastases in 13 cases accepted chemoradiotherapy and radiotherapy.There was no significant difference between the two groups in postoperative complications (P>0.05).In adjuvant therapy group,the top three side effects of radiotherapy were:radiation enteritis (25.0%,10/40),myelosupression (37.5%,15/40) and radiocystitis (5.0%,2/40);the top three side effects of chemotherapy were:myelosupression (32.5%,13/40),gastrointestinal reaction (25.0%,10/40),abnormal hepatic function (5.0%,2/40).2 patients refused the last intracavitary radiotherapy because of the heavy radiation enteritis.There were no patients discontinued adjuvant chemotherapy because of side effects,no patients died of side effects of radiotherapy/chemotherapy.The reccurence rate in control group was significantly higher than that in adjuvant therapy group (χ2=5.209,P=0.023).The mortality in control group was significantly higher than that in adjuvant therapy group (χ2=4.111,P=0.043).The tumor-free survival rate in control group was significantly lower than that in adjuvant control group (P<0.05).The overall survival rate in control group was significantly lower than that in adjuvant therapy group (P<0.05).ConclusionAdjuvant therapy after operation was feasible for the patients with simply low-differentiation cervical squamous cell carcinoma of stage Ⅰ to Ⅱ.The side effects of adjuvant therapy can be reversed by symptomatic treatment,and the patients can tolerate and get better short and long term curative efficacy.

Uterine cervical neoplasms;Chemoradiotherapy,adjuvant;Low differentiation;Prognosis

新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目(2013211A071)

830011 新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科(李昭昭，張春瑜，王新玲)；重慶醫科大學第一臨床學院(夏鳴)

王新玲，830011 新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學附屬腫瘤醫院婦外四科；E-mail：wangxinling0516@126.com

R 737.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.004

2016-03-23；

2016-08-05)