阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林對(duì)缺血性卒中患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率影響的對(duì)比研究

溫 淼，楊 波，于丹丹，張 婧，楊中華，劉麗萍

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·論著·

阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林對(duì)缺血性卒中患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率影響的對(duì)比研究

溫 淼，楊 波，于丹丹，張 婧，楊中華，劉麗萍

目的比較阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林對(duì)缺血性卒中患者高尿酸血癥發(fā)生率和卒中復(fù)發(fā)率的影響。方法選取2012年3月—2013年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組和單獨(dú)用藥組,每組60例。聯(lián)合用藥組患者給予阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀治療，單獨(dú)用藥組患者單獨(dú)給予阿司匹林治療。比較兩組患者的一般資料〔性別、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率〕,治療6個(gè)月后檢測(cè)患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率。結(jié)果兩組患者性別、年齡、NIHSS評(píng)分、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單獨(dú)用藥組患者高尿酸血癥發(fā)生率、卒中復(fù)發(fā)率分別為18.3%(11/60)、8.0%(5/60)，聯(lián)合用藥組患者高尿酸血癥發(fā)生率、卒中復(fù)發(fā)率分別為6.7%(4/60)、5.0%(3/60)；兩組患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為3.733、0.134，P>0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整混雜因素后，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥對(duì)缺血性卒中患者是否發(fā)生高尿酸血癥〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744)，P>0.05〕、是否卒中復(fù)發(fā)〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883)，P>0.05〕無(wú)影響。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀較單獨(dú)阿司匹林在降低缺血性卒中高尿酸血癥發(fā)生率和卒中復(fù)發(fā)率中未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，有待進(jìn)一步增加樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行觀察。

卒中；阿司匹林；阿托伐他汀；高尿酸血癥；療效比較研究

溫淼，楊波，于丹丹，等.阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林對(duì)缺血性卒中患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率影響的對(duì)比研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(30)：3672-3674，3680.[www.chinagp.net]

WEN M，YANG B，YU D D，et al.Contrastive study of effect of aspirin combined atorvastatin and aspirin alone on hyperuricemia incidence and recurrence rate of stroke in ischemic stroke patients[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3672-3674，3680.

阿司匹林和他汀類藥物是缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥，且被各國(guó)指南推薦使用[1-2]。對(duì)于膽固醇水平正常的缺血性卒中和TIA患者，大多數(shù)神經(jīng)科醫(yī)生傾向于單獨(dú)給予阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。但長(zhǎng)期服用預(yù)防劑量(75～325 mg)的阿司匹林會(huì)抑制患者的尿酸排泄，引發(fā)高尿酸血癥[3]。而有研究提示，他汀類藥物可以降低血尿酸水平，發(fā)揮其獨(dú)立于降脂作用之外的心腦血管保護(hù)作用[4-5]。阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物是否會(huì)減少高尿酸血癥的發(fā)生，目前尚未明確。本研究比較了阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林對(duì)缺血性卒中患者高尿酸血癥發(fā)生率和卒中復(fù)發(fā)率的影響，旨在為臨床聯(lián)合用藥的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診；(3)發(fā)病時(shí)間<1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)痛風(fēng)、腎衰竭患者；(2)近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)非甾體抗炎藥患者；(3)高尿酸血癥患者；(4)高脂血癥或正在服用他汀類藥物患者；(5)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.1 mmol/L或總膽固醇(TC)>1.7 mmol/L患者；(5)精神疾病患者。

1.2研究對(duì)象選取2012年3月—2013年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組和單獨(dú)用藥組,每組60例。

1.3方法聯(lián)合用藥組患者給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg/d聯(lián)合阿托伐他汀(美國(guó)輝瑞公司，規(guī)格2 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130129)20 mg/d治療；單獨(dú)用藥組患者單獨(dú)給予阿司匹林100 mg/d治療。

1.4觀察指標(biāo)比較兩組患者的一般資料，包括性別、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率。其中吸煙的定義為1支/d，連續(xù)吸煙6個(gè)月以上，飲酒的定義為≥2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量/d(1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量為120 ml葡萄酒或360 ml啤酒或45 ml白酒)，且連續(xù)飲酒3個(gè)月以上。治療6個(gè)月后采用酶比色法檢測(cè)患者血尿酸水平。比較兩組患者高尿酸血癥〔男性血尿酸≥416.0 μmol/L(7.0 mg/dl)，女性血尿酸≥357.0 μmol/L(6.0 mg/dl)〕發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者性別、年齡、NIHSS評(píng)分、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值；NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.2兩組患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率比較兩組患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表2兩組患者高尿酸血癥發(fā)生率及卒中復(fù)發(fā)率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of incidence of hyperuricemia and recurrence rate of stroke between the two groups

組別例數(shù)高尿酸血癥卒中復(fù)發(fā)單獨(dú)用藥組6011(18.3)5(8.0)聯(lián)合用藥組604(6.7)3(5.0)χ2值3.7330.134P值0.0530.714

2.3缺血性卒中患者發(fā)生高尿酸血癥及卒中復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析以發(fā)生高尿酸血癥為因變量(賦值：否=0，是=1)，以用藥情況為自變量(賦值：?jiǎn)为?dú)用藥=1，聯(lián)合用藥=2)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥均對(duì)缺血性卒中患者是否發(fā)生高尿酸血癥無(wú)影響〔β=1.012，SE=0.519，Wald χ2=1.064，OR=2.750，95%CI(0.927,8.155)〕；在調(diào)整了年齡(賦值：實(shí)測(cè)值)、高血壓(賦值：否=0，是=1)、糖尿病(賦值：否=0，是=1)、吸煙(賦值：否=0，是=1)、飲酒(賦值：否=0，是=1)等混雜因素后，結(jié)果顯示，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥均對(duì)缺血性卒中患者是否發(fā)生高尿酸血癥無(wú)影響〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744)，P>0.05〕。

以卒中復(fù)發(fā)為因變量(賦值：否=0，是=1)，以用藥情況為自變量(賦值同上)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥均對(duì)缺血性卒中患者是否卒中復(fù)發(fā)無(wú)影響 〔β=0.511，SE=0.246，Wald χ2=1.697，OR=1.667，95%CI(0.417,6.664)，P>0.05〕；在調(diào)整了年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒(賦值同上)等混雜因素后，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥均對(duì)缺血性卒中患者是否卒中復(fù)發(fā)無(wú)影響〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883)，P>0.05〕。

3　討論

阿司匹林的臨床應(yīng)用較為廣泛，且在缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著舉足輕重的作用，但多項(xiàng)研究顯示，長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)對(duì)血尿酸水平產(chǎn)生影響[7-9]。AKINWUSI等[10]研究結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林可以抑制前列腺素合成，從而使腎臟血管收縮、腎血流量減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，從而減少尿酸的排泄，增加體內(nèi)血尿酸水平，進(jìn)而導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中起直接作用，有增加冠狀動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且高尿酸血癥與心腦血管事件[12]、腎臟疾病[13]的不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，臨床在長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林時(shí)，需要考慮其引發(fā)高尿酸血癥后所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

本研究結(jié)果顯示，在缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防用藥過(guò)程中，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林治療后高尿酸血癥發(fā)生率間無(wú)差異。MILIONIS等[4]證實(shí)在高脂血癥患者中，阿托伐他汀在降低LDL-C的同時(shí)也能降低血尿酸水平。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、頭對(duì)頭的PATROL研究顯示，在合并其他心血管疾病危險(xiǎn)因素的高脂血癥患者中，使用阿托伐他汀能降低其血尿酸水平[5]。他汀類藥物除阿托伐他汀具有降低血尿酸水平的作用外，瑞舒伐他汀亦有類似的作用，陳亮等[15]證實(shí)瑞舒伐他汀在降低血脂水平的同時(shí)亦可降低血尿酸水平，且對(duì)合并高尿酸血癥患者的血尿酸水平降低幅度更大，其療效與阿托伐他汀相當(dāng)。目前關(guān)于他汀類藥物能降低血尿酸水平的具體機(jī)制尚不明確，可能機(jī)制主要存在兩種：ATHYROS等[16]推測(cè)可能與阿托伐他汀能改善血管內(nèi)皮功能，從而增加腎血流量有關(guān)；MILIONIS等[4]推測(cè)可能與阿托伐他汀能促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)；但上述機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，在缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防用藥過(guò)程中，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀和單獨(dú)阿司匹林在卒中復(fù)發(fā)率間無(wú)差異。但SPARCL研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀能有效減少既往有非心源性卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]。他汀類藥物、抗血小板藥物及高血壓藥物被稱為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的三大基石[18]，其在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用也毋庸置疑。但本研究并未得出阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀較單獨(dú)阿司匹林能降低高尿酸血癥發(fā)生率和卒中復(fù)發(fā)率的臨床結(jié)局，可能與本研究納入的樣本量較少有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。此外，本研究隨訪時(shí)間為半年，對(duì)更遠(yuǎn)期的心血管不良事件并未進(jìn)行評(píng)估，還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間獲得更多的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀較單獨(dú)阿司匹林在降低缺血性卒中高尿酸血癥發(fā)生和卒中復(fù)發(fā)中未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，有待進(jìn)一步增加樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行觀察。

作者貢獻(xiàn)：溫淼進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；溫淼、楊波、于丹丹、張婧進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；楊中華、劉麗萍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Contrastive Study of Effect of Aspirin Combined Atorvastatin and Aspirin Alone on Hyperuricemia Incidence and Recurrence Rate of Stroke in Ischemic Stroke Patients

WENMiao，YANGBo，YUDan-dan，ZAHNGJing，YANGZhong-hua，LIULi-ping.

Neuro-intensiveCareUnit，DepartmentofNeurology，BeijingTianTanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

Correspondingauthor:LIULi-ping，Neuro-intensiveCareUnit，DepartmentofNeurology，BeijingTianTanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China；E-mail：lipingsister@gmail.com

ObjectiveTo compare the effect of aspirin combined atorvastatin and aspirin alone on hyperuricemia incidence and recurrence rate of stroke in ischemic stroke patients.Methods120 patients with ischemic stroke who met the inclusion criteria and were admitted to the Department of Neurology,Beijing Tian Tan Hospital,Capital Medical University from March 2012 to March 2013 were selected.All patients were randomly divided into two groups of combination therapy group and monotherapy group,each of 60 patients.Combination therapy group were given aspirin combined atorvastatin,and monotherapy group were given aspirin alone.General information including gender,age,the United States National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score,smoking rate,alcohol consumption,incidence of hypertension and diabetes were compared between the two groups.The hyperuricemia incidence and stroke recurrence rate were detected after 6-weeks treatment in each group.ResultsThere was no significant difference between the two groups in gender,age,NIHSS score,smoking rate,alcohol consumption,incidence of hypertension and diabetes(P>0.05).Hyperuricemia incidence and stroke recurrence rate were 18.3% (11/60) and 8.0% (5/60)in monotherapy group and 6.7% (4/60) and 5.0% (3/60) in the combination therapy group,respectively.There was no significant difference in the two indexes(χ2value was 3.733 and 0.134,P>0.05).Multiple Logistic regression analysis showed that after adjustment with confounding factors,neither combination therapy nor monotherapy had effect on hyperuricemia〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744),P>0.05〕 and stroke recurrence 〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883),P>0.05〕 in ischemic stroke patients.ConclusionThere were no obvious advantages in aspirin combined with atorvastatin and aspirin alone in reducing hyperuricemia incidence and recurrent rate of stroke in ischemic stroke patients.Further research with larger sample and longer follow-up was suggested.

Stroke；Aspirin；Atorvastatin；Hyperuricemia；Comparative effectiveness research

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科

劉麗萍，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科；

E-mail：lipingsister@gmail.com

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.006

2016-03-09；

2016-08-26)