放療后肉瘤患者的臨床病理觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賈冬梅　張永紅　陳　樺　劉紅云*

（1 青島市市立醫(yī)院病理科，山東 青島 266071；2 青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266071）

放療后肉瘤患者的臨床病理觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賈冬梅1張永紅2陳樺1劉紅云1*

（1 青島市市立醫(yī)院病理科，山東 青島 266071；2 青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266071）

目的 探討放療后肉瘤的臨床病理特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療方法和預(yù)后。方法 回顧性分析2例放療后肉瘤患者的臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 2例患者術(shù)后均曾行規(guī)范化放射治療，分別于治療后9年和8年出現(xiàn)放射治療野內(nèi)的第2原發(fā)惡性腫瘤，病理類型均為軟組織肉瘤。結(jié)論 放射后肉瘤是放射治療的一種少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，惡性程度高，預(yù)后差。對(duì)于曾有放射治療史，單純?cè)诜派渲委熞皟?nèi)出現(xiàn)的腫瘤，應(yīng)警惕可能發(fā)生放射治療誘發(fā)的肉瘤。

肉瘤/輻射誘導(dǎo)；放射療法；病理學(xué)；預(yù)后

在現(xiàn)代腫瘤的綜合治療中，由于手術(shù)、化療和放射治療的聯(lián)合應(yīng)用，大大延長(zhǎng)了癌癥患者的生存期，所以很多遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括放射治療誘發(fā)的腫瘤應(yīng)該引起臨床醫(yī)師足夠的重視。早在1922年首例報(bào)道放射誘發(fā)肉瘤以來，逐漸引起人們的重視。1936年，Warren和Sommer［1］報(bào)道了第1例乳腺癌放射治療后誘發(fā)的肉瘤病例。由于放療后肉瘤的發(fā)生率低，潛伏期長(zhǎng)，臨床認(rèn)識(shí)不足，常導(dǎo)致誤診、誤治。現(xiàn)將我科近期觀察到的2例病例匯報(bào)如下，以期引起臨床重視，提高放療后肉瘤的診治水平。

1　資料與方法

病例1：患者女性，53歲。于2005年因左乳癌在外院行左乳癌改良根治術(shù)。術(shù)后病理：（左）乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，部分為浸潤(rùn)性小葉癌（范圍5 cm×3 cm），未累及基底切緣；同側(cè)腋窩淋巴結(jié)內(nèi)癌轉(zhuǎn)移（2/17）。免疫組化結(jié)果：ER（+++）PR（+++），術(shù)后一直口服三苯氧胺治療，并采用CTF方案化療，于7月30日至9月2日行放射治療，術(shù)后患者定期復(fù)查。2014年8月31日，因”左胸壁腫物1個(gè)月”入我院普外科，腫物直徑約2 cm，質(zhì)軟，無觸痛，無溢血、溢液，無局部皮膚紅腫破潰，無發(fā)熱，無心慌胸悶。2周前來我院行穿刺抽吸術(shù)，術(shù)后加壓包扎后1周腫物再次出現(xiàn)，本次入院后行胸壁腫物活檢術(shù)。術(shù)后切除腫瘤大體所見：灰白灰紅碎組織一堆，V=2.0 cm×2.0 cm× 0.6 cm。光鏡下：腫瘤細(xì)胞呈梭形，束狀、人字形及魚骨樣排列，細(xì)胞核大、深染，異型性明顯，核仁可見，核分裂像多見，并可見多核巨細(xì)胞（圖1）。免疫組化結(jié)果：Vim（彌漫+）、CD68（++）（圖2），CD99（彌漫+）（圖3），ER（-）、PR（-）、CK（-）、SMA（-）、S-100（-）、Desmin（-）、Myosin（-）、Myoglobin（-）、CD34（-）。病理診斷為惡性纖維組織細(xì)胞瘤。后轉(zhuǎn)我院胸外科行全麻下“左側(cè)胸壁腫物切除術(shù)+左前胸壁帶蒂植皮術(shù)+左后胸壁游離植皮術(shù)”，術(shù)中見腫瘤位于左前胸壁，表面破潰，左側(cè)第5、6肋骨局部受侵。目前隨訪患者病情穩(wěn)定。

病例2：患者男性，74歲。因“左側(cè)鼻腔反復(fù)出血8年余，左側(cè)面頰部麻木脹痛2年余”于2014年8月22日入院。患者8年前無明顯原因出現(xiàn)左側(cè)鼻腔出血，反復(fù)漸進(jìn)性加重，曾到外院就診，行“鼻內(nèi)鏡鼻中隔矯正術(shù)+左側(cè)上頜竇腫瘤切除術(shù)”。術(shù)后病理診斷為“上頜竇低分化鱗狀細(xì)胞癌”，并行放射性治療。術(shù)后感左側(cè)面頰部麻木不適，漸進(jìn)性加重，近2年來，左側(cè)面頰部隆起，并有脹痛，上牙列麻木不適，曾到其他醫(yī)院就診，藥物治療后無改善。近半年來感左眼視物模糊，并有復(fù)視，為系統(tǒng)治療來我院就診。入院后行鼻竇CT示“左側(cè)上頜竇內(nèi)軟組織影，左眼眶下壁骨質(zhì)破壞，軟組織凸入眼眶，左側(cè)上頜竇前壁、后外側(cè)壁骨質(zhì)及額突溶骨性破壞，伴軟組織腫塊，左側(cè)咬肌腫脹”。眼眶CT示：左側(cè)眼眶及上頜骨骨質(zhì)破壞，累及眶內(nèi)，左側(cè)額竇骨瘤。入院診斷“左側(cè)上頜竇腫瘤”。于8月25日在局麻下行”左側(cè)上頜竇腫瘤活檢術(shù)”，術(shù)中見左側(cè)鼻腔中鼻甲、下鼻甲缺如，左側(cè)上頜竇內(nèi)軟組織團(tuán)塊，呈粉紅色，表面光滑，可見小血管擴(kuò)張，部分血性結(jié)痂附著，腫瘤組織質(zhì)脆、易出血。用篩竇咬切鉗取腫瘤上部及中部組織送病理。切除腫瘤大體所見：灰白不整組織2件，V=1.0 cm×0.5 cm×0.2 cm。光鏡下：瘤組織彌漫分布，細(xì)胞呈梭形，編織狀排列，異型性明顯，核分裂像多見，并可見多核巨細(xì)胞（圖4）。免疫組化結(jié)果：Vim（+）（圖5），CD68（+）、CD99（+）、actin（局灶+）、SMA（-）、S-100（-）、Desmin（-）、CD34（-）、Bcl-2（-）、CK（-）、P63（-）、Myoglobin（-）、Myosin（-）。病理診斷：惡性纖維組織細(xì)胞瘤。病理結(jié)果確診后建議轉(zhuǎn)腫瘤科進(jìn)行放化療后再行手術(shù)治療。

圖1　病例1患者光鏡下腫瘤細(xì)胞（HE×10）

圖2　病例1患者免疫組化CD68陽性EnVision法（×20）

圖3　病例1患者免疫組化CD99陽性EnVision法（×10）

圖4　病例2患者光鏡下腫瘤細(xì)胞（HE×10）

圖5　病例2患者免疫組化Vim陽性EnVision法（×20）

2　結(jié)　果

上述2例患者確診原發(fā)惡性腫瘤為乳腺癌和鼻咽癌后，在治療中均有接受放射治療病史，分別于放療后9年和8年后發(fā)生軟組織肉瘤，且肉瘤均發(fā)生于原發(fā)腫瘤放療野內(nèi)。

3　討　論

目前，放療是很多惡性腫瘤的主要或輔助治療手段，但由于放療是一種非選擇性的治療方法，在放射野內(nèi)發(fā)出的高能量物理射線可對(duì)一切活細(xì)胞造成損害，因此放療本身也可以引起一些嚴(yán)重的并發(fā)癥（如放射性壞死、放射性皮炎、放療誘發(fā)癌變、誘發(fā)肉瘤變等）。1948年Cahan等［2］制定了放療后誘發(fā)肉瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的放射治療史；②放療后原放療野內(nèi)發(fā)生肉瘤；③相對(duì)較長(zhǎng)的潛伏期；④明確的肉瘤組織病理學(xué)診斷。以上報(bào)道2例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.1臨床病理學(xué)特征：放療后肉瘤的發(fā)生率為0.03%～0.2%，潛伏期從2年、3年甚至達(dá)50年之久［3］。臨床表現(xiàn)為局部單發(fā)的腫物，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，境界不清，伴有不同程度的疼痛和腫脹。X線和CT表現(xiàn)為軟組織腫塊、骨質(zhì)破壞。病理組織學(xué)類型以惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤相對(duì)多見［4-5］。這可能與放射野內(nèi)豐富的纖維結(jié)締組織和骨組織有關(guān)。Bjerkehagen B等［6］報(bào)道了90例放療后誘發(fā)肉瘤病例中，25例為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（28%），22例骨肉瘤（24%），10例平滑肌肉瘤（11%），其中85例為高級(jí)別肉瘤。上述2例軟組織肉瘤均表現(xiàn)為放射野內(nèi)單發(fā)腫塊，并向周圍破壞骨質(zhì)。鏡下腫瘤細(xì)胞均彌漫分布，呈梭形，束狀、人字形及魚骨樣排列，細(xì)胞異型性明顯，核分裂像多見，并可見多核巨細(xì)胞。結(jié)合免疫組化結(jié)果，2例均診斷為惡性纖維組織細(xì)胞瘤，屬于高級(jí)別軟組織肉瘤。

3.2發(fā)病機(jī)制：放療后誘發(fā)肉瘤的確切機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道可能與以下機(jī)制有關(guān)：放射線可導(dǎo)致DNA的單鏈雙鏈斷裂從而誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生突變、電離輻射可誘發(fā)基因組的不穩(wěn)定性，抑癌基因失活及原癌基因激活、遺傳基因決定的放射敏感性以及個(gè)體遺傳易感性、年齡、放療引起機(jī)體免疫力低下等因素。Kadouri等［7］對(duì)2885例乳腺癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)放療后肉瘤的發(fā)生與BRCA1/2和P53基因突變有關(guān)。Daino等［8］研究大鼠肉瘤細(xì)胞中Dkk3、Fzd6表達(dá)顯著下調(diào)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活，而GSK-3β在大鼠骨肉瘤細(xì)胞中表達(dá)顯著降低，導(dǎo)致了β-catenin在核內(nèi)的蓄積，認(rèn)為Wnt/β-catenin信號(hào)通路不恰當(dāng)激活可能是導(dǎo)致放療后肉瘤發(fā)生的原因。有些學(xué)者［9，10-12］研究認(rèn)為肉瘤的發(fā)生與放射劑量和年齡相關(guān)，放療后軟組織及骨肉瘤的發(fā)生均發(fā)生于較高劑量的放射野內(nèi)，而不發(fā)生于低劑量區(qū)；放射治療時(shí)患者年齡越小，誘發(fā)肉瘤的概率越高。

3.3治療及預(yù)后：放療后誘發(fā)的肉瘤是高度惡性腫瘤，具有很強(qiáng)的局部侵襲性，對(duì)放療和化療均不敏感，血行轉(zhuǎn)移較早，很少能治愈，較散發(fā)性肉瘤預(yù)后差［13］。因此，對(duì)于放射治療后長(zhǎng)期生存的患者需要密切隨訪，意識(shí)到可能出現(xiàn)誘發(fā)惡性腫瘤［14］。在腫瘤患者放射治療多年后，在原照射野區(qū)內(nèi)出現(xiàn)的腫物，勿認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病理學(xué)檢查，以便明確診斷。治療的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、長(zhǎng)期隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)為放療后誘發(fā)的肉瘤應(yīng)立即手術(shù)，盡可能廣泛手術(shù)切除，只有這樣才能較有效的控制其局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并取得最大限度的保存其機(jī)體功能的效果，術(shù)前術(shù)后輔以放療、化療［15-16］。雖然軟組織肉瘤對(duì)放、化療相對(duì)不敏感，但大量資料證實(shí)，術(shù)前術(shù)后放、化療，特別是手術(shù)不能完整切除的中晚期患者，放化療能有效提高生存率，降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率［17］。

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After Radiotherapy in Patients with Sarcoma: Clinicopathological Study and Literature Review

JIA Dong-mei1，ZHANG Yong-hong2，CHEN Hua1，LIU Hong-yun1
（1 Department of Pathology， Qingdao Municipal Hospital， Qingdao 266071， China；2 Department of Neurology， Qingdao Municipal Hospital， Qingdao 266071， China）

Objective To investigate the clinicopathologic features， the mechanism ofpostradiation sarcoma， and to discuss its treatment and progonosis. Methods 2 cases of postradiation was reported and literatures were reviewed. Results Both cases underwent adjuvant or definitive radiotherapy， and sarcomas occurred after nine years and eight years respect. The histological types were sacomas of soft tissues. Conclusions Postradiation sarcoma is a secondary tumor as a result of radiation therapy and is a rare but high malignant disease and often has poor prognosis.A neoplasm， with the previously radiated area， points out the possibility of carcinogenesis of radiation-associated sarcoma.

Sarcoma/radiation induced； Radiotherapy； Pathology； Prognosis

R818

B

1671-8194（2016）29-0014-03

E-mail：lhy74050282@yahoo.com.cn