糖尿病與腫瘤相關(guān)性的探索

苑迅　李秋梅

[摘要] 糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)都在逐年增加，嚴(yán)重威脅著人類的健康，消耗著大量的衛(wèi)生資源。值得重視的是，糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非糖尿病人群，并影響腫瘤患者預(yù)后，兩者之間的關(guān)系甚為密切，因而備受糖尿病和腫瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域的關(guān)注。該文重點(diǎn)關(guān)注二者可能共同存在的高危因素如肥胖、不恰當(dāng)?shù)纳罘绞健⒛挲g、種族、性別等，介紹流行病學(xué)概況，分析可能共同的發(fā)病機(jī)制等，探討兩者之間有意義的關(guān)聯(lián)。提示我們雖然還不能全面而肯定地回答糖尿病本身是否一定會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高這一因果關(guān)系問題，但是也不要因?yàn)榛加蠨M而忽略了腫瘤的存在，造成誤診。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；腫瘤；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）02（b）-0196-03

2型糖尿病（T2DM）和腫瘤已成為影響人類健康的兩大慢性“殺手”，自1910年梅納德（Maynard）首次提出DM與腫瘤相關(guān)的概念以來[1]，研究者們就沒停止過探索兩者之間相關(guān)性及相關(guān)機(jī)制的步伐。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者罹患某些腫瘤（肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和膀胱癌等）的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。由于不同類型DM間存在不同的病理機(jī)制，上述結(jié)論只適用于T2DM，該文重點(diǎn)討論T2DM腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素與機(jī)制。

1 影響2型糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的高危因素

以下為目前認(rèn)為T2DM和腫瘤可能存在共同的潛在危險(xiǎn)因素，也是易患2型糖尿病及易患腫瘤的高危因素。

1.1 超重和肥胖

是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者建議，在評(píng)估T2DM患者罹患某些腫瘤（如結(jié)腸癌）的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可將腰圍、腰臀比或內(nèi)臟脂肪測(cè)量當(dāng)成獨(dú)立于BMI的危險(xiǎn)因素[3]。在美國(guó)，超重（25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2）或肥胖（BMI≥30 kg/m2）個(gè)體較BMI正常（18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2）者更易患腫瘤，與超重和肥胖最相關(guān)的腫瘤主要有乳腺癌（尤其絕經(jīng)后女性）、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食道腺癌、腎癌、膽囊癌和肝癌[4]，同時(shí)肥胖也會(huì)增加某些腫瘤的死亡率，如前列腺癌。

1.2 種族

不同種族人群的腫瘤和DM發(fā)病率存在顯著差異，這可能與遺傳、醫(yī)療環(huán)境等因素有關(guān)。在美國(guó)，非裔較其他種族更易罹患腫瘤，而非西班牙裔白人患T2DM的可能性低于亞裔、非裔、西班牙裔。

1.3 性別與年齡

男性T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)均略高于女性。除了某些有性別差異的腫瘤（宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌等）外，其余大多數(shù)腫瘤也更常見于男性。年齡增加是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而多數(shù)腫瘤的發(fā)病率亦隨年齡增長(zhǎng)而增加。由于肥胖人群的擴(kuò)大化和低齡化，T2DM在青少年和青年中也很可能成為日后罹患腫瘤的附加風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 酒精與吸煙

適度飲酒可能降低人群罹患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，但過度飲酒者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加。含酒精飲料也會(huì)增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌的發(fā)病率[5]。吸煙是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，吸煙會(huì)增加DM并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（如心血管病變、視網(wǎng)膜病變等）。據(jù)估計(jì)，全球因患?xì)夤馨⒅夤馨┘胺伟┒劳龅幕颊咧杏?1%為吸煙者，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宮頸癌的患病率也與吸煙有著很大關(guān)聯(lián)[6]。

1.5 體育鍛煉

增強(qiáng)鍛煉可降低罹患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)已獲得證實(shí)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和隨機(jī)臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期堅(jiān)持每次長(zhǎng)于30 min的中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，患T2DM的危險(xiǎn)會(huì)下降25%～36%。對(duì)于那些希望通過減重以預(yù)防T2DM的人們而言，即使他們鍛煉后體重并未明顯下降，但只要完成了相應(yīng)運(yùn)動(dòng)量，其患病的可能性依然會(huì)顯著降低。大量有關(guān)腫瘤的觀察性流行病學(xué)調(diào)查顯示，增強(qiáng)體育鍛煉會(huì)降低結(jié)腸癌、乳腺癌（尤其絕經(jīng)后）、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。體育鍛煉還可能預(yù)防肺癌、侵襲性前列腺癌的發(fā)生。此外，也有證據(jù)指出鍛煉能提高某些腫瘤（如乳腺癌和結(jié)直腸癌）患者的存活率[7]。

1.6 飲食

在有關(guān)飲食干預(yù)或飲食預(yù)防T2DM的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，幾乎只有低脂、低熱卡、增加高纖食物攝入量這幾類方法證據(jù)較充分。許多研究均建議，科學(xué)健康的飲食結(jié)構(gòu)為降低紅肉及加工肉類的比例，同時(shí)增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重，其可能會(huì)通過提高胰島素敏感性而減少罹患T2DM的危險(xiǎn)，而這種飲食結(jié)構(gòu)也被認(rèn)為有利于減少腫瘤發(fā)生。

2 關(guān)于2型糖尿病相關(guān)腫瘤的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

2.1 DM與膽道癌

一項(xiàng)包括8項(xiàng)病例對(duì)照研究和13項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，DM患者罹患膽道癌的風(fēng)險(xiǎn)高于沒有DM者（SRR=1.43），且DM與膽囊癌或肝外膽管上皮癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但與肝胰管壺腹部腫瘤無關(guān)。

2.2 DM與胃癌

通過對(duì)4項(xiàng)病例對(duì)照研究和17項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，DM患者和無DM者胃癌風(fēng)險(xiǎn)相似（SRR=1.09）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，在女性人群中，DM患者較無DM者胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加18%（SRR=1.18），在男性DM患者中未觀察到該相關(guān)性。

2.3 DM與前列腺癌

對(duì)19項(xiàng)病例研究的薈萃分析表明，DM與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)（RR=0.84），在前列腺特異性抗原（PSA）篩查尚未成為常規(guī)檢查前，兩者RR值為0.94，引入PSA常規(guī)篩查后，兩者RR值為0.73。

2.4 DM與子宮內(nèi)膜癌

一項(xiàng)對(duì)3項(xiàng)隊(duì)列研究和13項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示，DM可顯著增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)（SRR=2.10）；基于3項(xiàng)對(duì)1型DM與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，兩者呈顯著正相關(guān)（SRR=3.15）。

2.5 DM與非霍奇金淋巴瘤

美國(guó)的對(duì)5項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和11項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果提示，與無DM者相比，DM患者非霍奇金淋巴瘤（NHL）風(fēng)險(xiǎn)增加19%（RR=1.19）；美國(guó)的對(duì)10項(xiàng)病例對(duì)照研究和3項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，T2DM與NHL風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，在病例對(duì)照研究中RR值為1.18，在隊(duì)列研究中RR值為1.79。

2.6 DM與胰腺癌

對(duì)35項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，DM與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)危險(xiǎn)度（SRR）為1.94]；亞組分析表明，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加是地域、性別、研究設(shè)計(jì)、飲酒、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和吸煙狀態(tài)的獨(dú)立因素，且胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與DM持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，診斷DM的時(shí)間≤1年者胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高；孫麗巖等用生物信息學(xué)方法研究2型糖尿病與胰腺癌之間的關(guān)系，結(jié)果在生物學(xué)角度證明了2型糖尿病患者更容易患胰腺癌[8]。

2.7 DM與結(jié)直腸癌

綜合了41項(xiàng)相關(guān)隊(duì)列研究的薈萃分析，中位隨訪時(shí)間10.5年，結(jié)果顯示DM與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率增加相關(guān)（SRR=1.27）；亞組分析表明，CRC發(fā)病率的增加是地域、性別、CRC家族史、吸煙、體育鍛煉和BMI的獨(dú)立因素，且DM與CRC死亡率呈正相關(guān)（SRR=1.20）。

2.8 DM與乳腺癌

對(duì)16項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，DM增加了23%的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，尤見于絕經(jīng)后女性（RR=1.25），該相關(guān)性在歐洲人群中最明顯（RR=1.88），其次是美國(guó)人（RR=1.16），在亞洲人群中并不顯著（RR=1.01），且DM增加了乳腺癌患者總體死亡率（RR=1.44）。美國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)伴發(fā)DM者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無DM者（HR=1.49），原有DM與診斷時(shí)癌癥更晚分期有關(guān)，且DM與治療方案的改變及化療毒性增加有關(guān)。劉朝俊等通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索系統(tǒng)，綜合分析相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果表明2型糖尿病增加乳腺癌的發(fā)病和總死亡風(fēng)險(xiǎn)，在絕經(jīng)后期女性中尤為顯著[9]。

2.9 DM與腎癌

薈萃分析顯示，DM患者腎癌風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無DM者（RR=1.42），在女性人群中該相關(guān)性更顯著（RR=1.70），校正BMI或吸煙因素后，RR值分別為1.12和1.29。

2.10 DM與肝癌

中國(guó)學(xué)者對(duì)25項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行了薈萃分析顯示，DM與肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)病率的增加顯著相關(guān)（SRR=2.01）。亞組分析表明，HCC發(fā)病率的增加是地域、飲酒、肝硬化史、乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染的獨(dú)立因素，DM與HCC死亡率呈正相關(guān)（SRR=1.56）。

2.11 DM與膀胱癌

英國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究分析了膀胱癌與DM的關(guān)系，結(jié)果顯示，DM史增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)（校正OR=2.2），該相關(guān)性在長(zhǎng)期DM患者（OR=3.6）和口服降糖藥物患者（OR=3.3）中最明顯。王歡等[10]采用病例對(duì)照研究的方法，研究結(jié)果表明糖尿病能增加膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，OR=2.3（95%CI：1.2-3.6），隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，膀胱癌的危險(xiǎn)性增加。

3 T2DM患者腫瘤發(fā)病機(jī)制

T2DM患者腫瘤發(fā)生率增高的可能機(jī)制尚無定論，主要涉及以下學(xué)說。

3.1 胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸

雖然尚不肯定內(nèi)源性和藥源性高胰島素的作用機(jī)制是否相同，但一般認(rèn)為高胰島素血癥可能因?yàn)閷?duì)IGF-1的間接作用，促進(jìn)了腫瘤的形成[11]。作為2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的胰島素抵抗，直接或間接導(dǎo)致了高胰島素血癥，從而刺激了胰島素樣生長(zhǎng)因子- 1（IGF-1） 的增加。IGF-1比胰島素?fù)碛懈鼜?qiáng)的致有絲分裂和反凋亡作用，并且在表達(dá)了胰島素受體、IGF-1受體和混合受體的瘤前細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中還能作為生長(zhǎng)刺激因子，可抑制細(xì)胞凋亡， 促進(jìn)分化，癌細(xì)胞的發(fā)生起源于分子水平突變的累積， 而IGF-1恰恰通過加快細(xì)胞周轉(zhuǎn)率而加速了分子水平突變的累積。很多研究表明人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常可見胰島素受體和IGF-1受體的過度表達(dá)，并且許多癌細(xì)胞株還對(duì)生理濃度IGF-1的有絲分裂作用有響應(yīng)。當(dāng)胰島素受體或者IGF-1受體與其配體相互作用后，多種信號(hào)通路因此而激活，胰島素受體底物（IRS）家族被磷酸化，啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一旦激活，這些信號(hào)通路會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞增殖，阻礙其凋亡，并促進(jìn)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等。此外，胰島素和IGF還可能促使正常細(xì)胞卷入癌變過程。

3.2 高血糖癥

目前尚缺乏腫瘤與葡萄糖的劑量-效應(yīng)關(guān)系的直接研究數(shù)據(jù)，關(guān)于未治療的高血糖癥是否會(huì)直接促進(jìn)腫瘤的增殖擴(kuò)散，還值得進(jìn)一步研究。一些體內(nèi)模型研究顯示，T1DM患者體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度反而減緩，這可能提示，在胰島素缺乏的情況下，高血糖并不會(huì)引起腫瘤生長(zhǎng)速度加快。因此，也有學(xué)者提出，有關(guān)高血糖對(duì)腫瘤影響的研究并不一定是為了證明葡萄糖的介導(dǎo)作用，而更需探索高血糖癥是否只是充當(dāng)了諸如高胰島素血癥等始動(dòng)因素的替代者[12]。

3.3 炎性因子與免疫系統(tǒng)

糖尿病患者免疫功能紊亂及糖尿病性胃腸動(dòng)力障礙等在腫瘤發(fā)病中也起到一定作用。近期有資料表明，脂肪組織也是一種活躍的內(nèi)分泌器官，其可以分泌游離脂肪酸、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）、脂聯(lián)素、瘦素及腫瘤壞死因子-1（TNF-1），而這些細(xì)胞因子可能在調(diào)控細(xì)胞惡變或腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮病原學(xué)作用。目前，這些細(xì)胞因子的作用在某些情況下已得到證實(shí)。例如，PAI-1的表達(dá)被認(rèn)為與乳腺癌預(yù)后較差有關(guān)，通過細(xì)胞因子（如IL-6）的作用，激活的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路不僅會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)等進(jìn)程，還會(huì)抑制機(jī)體內(nèi)的抗腫瘤免疫機(jī)制。

3.4 其他學(xué)說

DM患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激造成的DNA損傷也可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，另外某些降糖藥物的作用也有影響，其中較明確的是吡格列酮可使膀胱癌病變加重，其他降糖藥與腫瘤的關(guān)系尚不肯定。

目前，由于DM不同病情的復(fù)雜性、各種腫瘤生物學(xué)的差異性及兩者間可能存在的各種機(jī)制的不確定性，暫時(shí)還不能全面而肯定地回答糖尿病本身是否一定會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加這一因果關(guān)系問題，也尚不能對(duì)每位DM患者未來是否會(huì)發(fā)生腫瘤、發(fā)生何種腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)估。但是，不要因?yàn)榛加蠨M而忽略了腫瘤的存在，從而造成誤診，同時(shí)，我們也應(yīng)重視和加強(qiáng)降糖藥物的遠(yuǎn)期安全性監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2015-11-18）