疏血通聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

孫心怡 繆鋆鋆 王麗娟 葛 靜

(江蘇省中醫院，南京，210000)

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思路與方法

疏血通聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

孫心怡 繆鋆鋆 王麗娟 葛 靜

(江蘇省中醫院，南京，210000)

目的：運用Meta分析方法，通過對疏血通聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果進行系統評價以指導臨床用藥。方法：全面檢索疏血通聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的文獻，并按照文獻選擇標準進行篩選，對疏血通聯合硫辛酸及單用硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的文獻進行Meta分析。結果：通過對6篇文獻，614例患者的分析，結果提示疏血通聯合硫辛酸組的總體有效率明顯高于單用硫辛酸組(RD=0.19，95%CI[0.13,0.25]，P<0.01)。結論：疏血通聯合α-硫辛酸相比單用α-硫辛酸能有效緩解糖尿病周圍神經病變癥狀。但由于入選文獻存在的方法學問題，有可能影響研究結果的真實性，有待進一步設計嚴謹的大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗進行驗證。

α-硫辛酸；疏血通；糖尿病周圍神經病變；Meta分析

糖尿病周圍神經病變(Diabetic Perineuropathy，DPN)為糖尿病最常見并發癥之一，61.8%的糖尿病患者可合并有DPN[1]。DPN可出現神經受累，感覺喪失，導致感染、潰瘍、壞疽等[2]。由于其高發病率和致殘率，DPN的防治已成為重要課題。目前認為的DPN發病機制包括：氧化應激、糖基化終末產物增多、神經營養因子缺乏、多元醇通路激活、組織缺血缺氧等[3]。近年來氧化應激途徑引起人們的廣泛關注，該途徑可對周圍神經產生直接損傷，也可通過激活其他途徑對周圍神經產生間接損傷[4]。中醫方面，消渴病的基本病機是陰虛燥熱，隨著病程日久，氣血不暢，久病入絡，瘀血阻痹脈絡，發為“消渴痹證”[5]。硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是目前治療DPN應用最為廣泛的抗氧化劑[6]。疏血通有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質，有較好的活血化瘀，通經活絡作用。故臨床上將常將疏血通與ALA聯合治療本病，能明顯改善患者的神經傳導速度及癥狀，療效及安全性常常優于單用ALA。本文選取疏血通聯合硫辛酸對照單用硫辛酸治療DPN來進一步驗證疏血通及硫辛酸對于治療DPN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本文的相關文獻檢索的數據來源包括中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方全文數據庫、維普期刊全文數據庫(VIP)、中國優秀碩士論文全文數據庫(CMFD)、中國博士學位論文全文數據庫(CDFD)。檢索期限為2004年1月1日至2015年10月1日。在上述數據庫中，以“糖尿病周圍神經病變”“硫辛酸”“α-硫辛酸”“疏血通”為檢索詞進行檢索。

1.2 療效判斷標準 顯效：自覺癥狀明顯好轉，神經傳導較前增加5 m/s以上或恢復正常；有效：自覺癥狀改善，神經傳導較前增加小于5 m/s；無效：癥狀無減輕甚至加重，神經傳導較前無變化。

1.3 納入標準 1)主要干預措施為疏血通+ALA治療DPN的RCT，對照組單獨使用ALA干預；包括采用盲法和非盲法；2)納入病例文獻中有明確的DM和DPN診斷標準；3)研究設有試驗組和對照組，組間均衡性好。

1.4 排除標準 1)研究試驗為非臨床試驗，研究設計為非隨機、不正確隨機對照試驗或無對照的臨床試驗；2)合并有其他神經系統疾病等引起的神經癥狀和體征；3)治療組使用硫辛酸聯合其他藥物治療，或使用疏血通+硫辛酸聯合他藥治療，存在干擾因素；4)對照組為安慰劑或聯合其他藥物進行干預；5)重復發表的文獻或同一試驗的亞組分析。

1.5 文獻質量評估 文獻質量評價按照改良Jadad量表進行評估，評價內容包括：1)隨機序列的產生是否正確；2)有無隨機化隱藏及方法是否恰當；3)盲法是否正確；4)有無描述退出與失訪。總分共7分，1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。

1.6 資料提取 數據提取內容除了包括作者、發表年份、聯系方式、文獻來源、樣本量、研究設計方式、干預持續時間、受試者一般情況、干預措施具體情況等一般資料外，還包括研究療效評定，包括有結局指標、研究結果測量指標。由2名研究者進行獨立提取并交叉核對，不同意見經共同商討后決定。

1.7 數據分析 采用RevMan5.2統計軟件進行分析。計數資料采用率差(Risk Difference，RD)，各效應量均以95%可信區間(Confidence Interval，CI)表示。釆用χ2檢驗進行各研究間的異質性檢驗，如納入的各研究間無異質性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型進行合并分析；如各研究間存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，則對其異質性進行分析，若研究組之間存在統計學異質性，而無臨床異質性或差異無統計學意義，則采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 納入文獻情況及質量評估 共檢索到可能相關文獻167篇，通過閱讀文題、摘要及全文，根據納入、排除標準篩選出6篇文獻納入本次研究，其檢索過程如圖1所示。各研究療程2～3周不等。研究過程中，所有患者依從性良好。

圖1 文獻檢索流程圖

納入文獻中6篇文獻，根據改良Jadad量表進行評估，其中1篇評分為4分，其余均為2分，療程為2～3周，各研究試驗組與對照組基線相似性較好。見表1。

2.2 疏血通+ALA組和ALA組的有效率比較 共納入6篇文獻，共計569例，其中疏血通+ALA組287例，ALA組282例。異質性檢驗χ2=5.11，P=0.40,I2=2%，提示各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量為0.19[0.13,0.25](P<0.01)，提示疏血通+ALA組有效率高于ALA組。見圖2。

2.3 發表偏移分析 由于疏血通聯合ALA對比ALA分析由于納入文獻數量較少，故未做漏斗圖進一步判斷發表偏移[13]，但根據文獻質量及數據內容觀察，本研究不能排除發表偏移的存在，故分析結果僅供參考。

3 討論

疏血通注射液是傳統中藥水蛭與地龍的精制萃取液，其有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質。天然水蛭素是從水蛭及其唾液中提取的活性成分,是凝血酶特異性抑制劑；天然蚓激酶是從地龍中提取的具有纖溶活性的多酶組分,有很強的纖溶作用。臨床藥理作用為活血化瘀,通經活絡[14-15]。ALA是一種強大的抗氧化劑，是目前治療DPN中應用最為廣泛的抗氧化劑。ALA含有雙硫五元環結構，其結構中的S、C原子組成的封閉環狀結構及雙硫鍵能夠起到很好的抗氧化作用。動物實驗及臨床試驗均表明ALA能夠清除ROS、螯合金屬離子、再生其他的抗氧化劑[16-17]。通過薈萃分析表明，疏血通聯合α-硫辛酸相比單用α-硫辛酸能有效緩解糖尿病周圍神經病變癥狀。

國內目前有較多中醫藥聯合西醫治療糖尿病周圍神經病變的文獻，但考慮到許多文獻的研究設計缺乏嚴謹性、科學性，其研究結果的可靠性值得進一步驗證。筆者通過檢索大量文獻發現疏血通聯合ALA與單用ALA對比，在治療DPN，改善臨床癥狀及神經傳導速度方面有更好療效，但由于檢索文獻試驗樣本量較少，希望借助Meta分析進一步增大樣本量，明確療效[18]。結果提示ALA聯合疏血通的療效較單用ALA更好。

雖然眾多文獻均表明中藥聯合西藥能夠更好的改善臨床癥狀，但相關研究大多缺乏規范的科研設計，且樣本量較小，或多為驗案報道，加之中醫評判療效標準不統一，故影響了療效評價的客觀與科學性。本研究選取臨床常用的中成藥聯合ALA做一系統評價。但通過仔細閱讀文獻發現許多研究未設立隨機對照或對于療效的評判標準不一，也有部分重復發表文獻，故最終納入的文獻數量較少。納入文獻Jadad評分多也為2分，多未報告如何產生隨機分配序列、隨機方案如何隱藏、盲法如何實施，隨訪時間較短，各研究之間也存在差異(2～3周)，納入的文獻總體質量有差異，對本文最后的結果存在影響。

但本研究仍存在不足之處：1)雖然已經盡量全面地檢索文獻，但由于陰性結果常常不被報道，因此本研究結果受到發表偏倚的影響。2)納入的研究的療程存在差異，脫落病例大多未進行描述。3)納入分析的研究樣本量偏少，納入的文獻各項指標不盡齊全。4)納入文獻的質量普遍偏低。

在進行中西醫結合治療DPN的療效的系統評價之前，有幾個問題亟需解決：1)中醫辨證分型及診斷的規范化；2)療效評定的標準化；3)如果進評估中藥方劑聯合西藥的療效，如何對中藥組方成分不同，基線不一致的異質性進行分析等。若要對中藥聯合應用西藥治療DPN做進一步的系統療效評判，則制訂一套完整規范的中醫診斷、辨證分型及療效評定標準就十分必要。

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(2015-12-05收稿 責任編輯：張文婷)

Meta-Analysis for Shuxuetong Combined with α-Lipoic Acid in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

Sun Xinyi，Miao Junjun，Wang Lijuan，Ge Jing

(JiangsuProvinceHospitalofTCM，Nanjing210000，China)

Objective:Using Meta analysis of shuxuetong combine with α-lipoic acid clinical effect on treatment of diabetic peripheral neuropathy by systematic review.And the analysis of the results guides clinical medication options.Methods:“Diabetic neuropathy”，“α-lipoic acid” and “Shuxuetong” were adopted as the search terms for comprehensive search in databases.Meta analysis was applied for literature relevant to Shuxuetong combined with α-lipoic acid therapy and α-lipoic acid therapy in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.Results:Six papers including 614 patients with diabetic peripheral neuropathy were analyzed and the valid rate of α-lipoic acid treatment group was significantly higher than that of the control group(RD=0.19，95%CI [0.13,0.25]，P<0.01).Conclusion:Shuxuetong combine with α-lipoic acid，compared with single α-lipoic acid therapy may effectively relieve the symptoms of diabetic peripheral neuropathy.As issues existed in methodology for the selection of literature，authenticity of the results may be affected.Rigorous，large sample，multi-center，randomized，controlled clinical trial will be further designed to validate the study.

α-Lipoic acid； Shuxuetong； Diabetic peripheral neuropathy； Meta Analysis

江蘇省中醫藥局項目——2型糖尿病下肢血管病變血清IMA、Lp-PLA2的表達及藤芪通絡顆粒干預的作用研究(編號：FY201506)

R587.1；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.055

發表年份例數(n)試驗組對照組基線相似性病程年齡性別療程(周)干預措施試驗組用藥對照組用藥Jadad評分曾小紅[7]20134545有有有2α-硫辛酸650mg+疏血通6.5mL硫辛酸650mg4肖琴[8]20126565有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2張友杰[9]20125046有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2田政球[10]20114342有有有3α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2樸俐娜[11]20132424有有有3α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2黃慧[12]20146060有有有2α-硫辛酸600mg+疏血通6mL硫辛酸600mg2