166例抗風濕藥物導致肝損傷患者臨床特征分析

朱飛燕 黃德東 莊建文 施潔 來曉維

?

·臨床與基礎研究·

166例抗風濕藥物導致肝損傷患者臨床特征分析

朱飛燕 黃德東 莊建文 施潔 來曉維

目的 探討抗風濕藥物導致藥物性肝損傷(DILI)的臨床特征。方法 回顧性分析我院2012年1月至2014年12月166例抗風濕藥物導致DILI門診患者的性別、年齡、基礎疾病、肝功能、治療及預后等。結果 166例患者中男86例(51.8%)、女80例(48.2%)，平均年齡(48.3±13.0) 歲。123例(74.1%)DILI 由抗風濕藥物聯合應用所致。DILI分型：肝細胞損傷型157例(94.6%)、膽汁淤積型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。預后：治愈126例(75.9%)、好轉30例(18.1%)、無效10例(6.0%)。結論 抗風濕藥物聯合應用易致DILI，多數為肝細胞損傷型，經治療多數預后較好。

肝炎，中毒性；藥物；抗風濕藥物

藥物性肝損傷(DILI)是指使用藥物過程中，由藥物本身或其代謝產物引起的不同程度的肝臟損傷。隨著抗風濕新藥的大量研發，聯合用藥的增多，由抗風濕藥物引發的肝損傷發生率逐年增高[1]。本文綜合分析了我院近3年來門診患者中發生抗風濕藥物導致DILI的臨床資料，探討其臨床特征，為臨床醫生合理用藥提供依據。

資料和方法

一、資料

收集我院2012年1月至2014年12月期間166例抗風濕藥物導致DILI門診患者的臨床資料。

二、方法

回顧性分析肝損傷患者DILI可疑誘發藥物、開始用藥至出現肝損傷的時間、血常規、生化指標、凝血酶原活動度、病毒性肝炎病原學、自身免疫性肝病自身抗體、甲狀腺功能、腫瘤標志物、銅鐵代謝標志物及腹部B超等相關檢查。

三、DILI診斷標準

(一)參考2007年中華醫學會制定的《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[2]： (1)有明確的服藥史；(2)有與DILI發病規律相一致的潛伏期，即初次用藥后發生肝損傷的潛伏期一般為5～90 d，有特異體質反應者的潛伏期可<5 d，慢代謝藥物導致肝損傷的潛伏期可>90 d；停藥后出現肝損傷的潛伏期可≤30 d；(3)血常規檢查嗜酸性粒細胞百分比>6%；(4)肝功能異常：ALT或DBil升高至少≥2倍正常上限值(ULN)，或AST、ALP和TBil均升高，且其中有1項至少≥2 ULN；(5)停藥后肝功能異常指標迅速恢復，即血清ALT峰值水平在8 d內下降>50%(高度提示)，或30 d內下降≥50%(提示)，膽汁淤積型的血清ALP或TBil峰值水平在180 d內下降≥50%；(6)排除病毒性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及肝癌等疾病所致肝損傷；部分患者伴慢性HBsAg攜帶者、脂肪肝、2型糖尿病和甲亢等疾病，但服藥前檢查肝功能無特殊變化；(7) 偶爾再次用藥肝損傷復發史，ALT或ALP升高至少>2 ULN。

(二)DILI分型 參考2014年6月美國胃腸病學會(ACG)在美國《胃腸病學》雜志上發布的《ACG臨床指南：特異質性藥物誘導性肝損傷(idiosyncratic DILI，IDILI)的診斷和處理》[4]，(1)肝細胞損傷型：ALT≥2 ULN，ALP正常或R≥5(R=ALT ULN/ALP ULN)；(2)膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，ALT正常或R≤2；(3)混合型：ALT和ALP同時升高≥2 ULN，2

(三)DILI病程 急性：肝功能指標異常持續<6個月；慢性：肝功能指標異常持續≥6個月。

(四)DILI預后判斷 (1)治愈：臨床癥狀和體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復正常；(2)好轉：臨床癥狀好轉，肝功能指標明顯改善；(3)無效：癥狀和體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重；(4)死亡：住院期間因肝功能衰竭死亡。

四、統計學分析

結 果

一、基本情況

共篩選符合DILI診斷標準的抗風濕藥物導致DILI門診患者166例，其中男性86例(51.8%)，女性80例(48.2%)。發病年齡21～75 歲，平均(48.3±13.0) 歲，患者年齡50～59歲組病例數比例最高，為47例(28.3%)。基礎疾病依次是類風濕性關節炎84例(50.6%)，強直性脊柱炎51例( 30.7%)，痛風性關節炎15例(9.1%)，反應性關節炎16例(9.6%)。伴慢性HBsAg攜帶者4例(2.4%)、脂肪肝14例(8.4%)，這兩類患者用藥前肝功能均正常。無伴發2型糖尿病和甲亢等。

二、臨床特征

(一)潛伏期 104例(62.7%)潛伏期<6個月者，平均(63.4±48.3) d；62例(37.3%)潛伏期>6個月者，平均(18.7±13.3) 月。

(二)檢驗結果 166例DILI肝功能結果詳見表1，13例血嗜酸性粒細胞百分比≥6%。所有患者白蛋白和凝血酶原活動度均在正常范圍。

表1 166例DILI肝功能結果

注：*：峰值水平≥2 ULN

(三)DILI分型 肝細胞損傷型157例(94.6%)、膽汁淤積型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。

(四)DILI病程 急性143例(86.1%)，慢性23例(13.9%)。

(五)DILI轉歸 治愈126例(75.9%)，好轉30例(18.1%)，無效10例(6.0%)。

三、可疑誘發藥物

(一)DILI可疑誘發藥物種類 (1)非甾體抗炎藥(NSAIDs)：雙氯芬酸，美洛昔康，塞萊昔布，依托考昔；(2)慢作用抗風濕藥(SAARDs)：柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤，來氟米特；(3)抗瘧藥：硫酸羥氯喹；(4)生物制劑：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體；(5)糖皮質激素：甲潑尼龍，潑尼松；(6) 金屬中毒解毒藥：青霉胺 (7) 非選擇性鈣拮抗藥：漢防己甲素片；(8) 中成藥：雷公藤多苷片，腰痹痛膠囊。單藥致DILI為43例(25.9%)，2藥聯用致DILI為33例(19.9%)，3藥聯用致DILI為46例(27.7%)，4藥聯用致DILI為27例(16.3%)，5藥聯用致DILI為17例(10.2%)。

四、預防和治療

(一)預防性應用保肝藥物 68例(41.0%)曾應用保肝藥物預防肝損傷，種類有還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、甘草酸制劑、水飛薊賓及護肝片等藥物。

(二)治療 除停用DILI可疑誘發藥物外，給予保肝利膽藥物治療，種類有還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、復方牛胎肝提取物、甘草酸制劑、水飛薊賓、當飛利肝寧及熊去氧膽酸等藥物。

討 論

風濕類病癥屬于祖國醫學的“痹癥”范疇，指累及關節及其周圍軟組織如肌肉、肌腱、筋膜等一組疾病，多為慢性反復發作的全身性疾病，關節的疼痛與炎癥是風濕病中較常見的臨床表現，其確切病因和發病機制尚不明確，可能與遺傳、性激素、環境因素、社會、生理、心理等因素相互作用下引起機體免疫功能紊亂有關[4]。目前尚無特效治療手段，鎮痛與抗炎是風濕病治療中最主要的內容，NSAIDs是使用頻率較高的藥物，但絕大多數NSAIDs可引起肝功能異常[5]。

藥物誘導肝損傷的機制尚不明確，可能與藥物代謝異常、藥物介導的免疫損傷以及個體肝藥酶的遺傳多態性有關[6-8]。目前DILI的診斷仍主要依賴排除法，臨床上多依據服藥史，尤其是使用易產生肝損傷的藥物對診斷尤為重要。另外，用藥時間與肝損傷的出現及停藥后肝功能較前有恢復都可作為判斷DILI的重要因素。通過詳細采集病史和進行適當的實驗室檢查、影像檢查甚至肝活檢，對可能的DILI病因學證據進行可信度半定量評估，從而通過邏輯推理，排除其他病因。如果患者有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基礎肝病時，很難通過臨床表現進行鑒別，可通過血清學檢查進行鑒別。肝穿刺組織病理學診斷被稱為是確診肝病病因和損傷程度的“金標準”，但目前還沒有標準的DILI評分系統[9]。

本研究回顧性分析我院近3年來門診166例抗風濕藥物導致的DILI，發生DILI所涉及的基礎疾病以類風濕性關節炎為主，84例占50.6%，其次是強直性脊柱炎51例( 30.7%)。發生潛伏期5～90 d者84例，占48.2%。肝功能損害以ALT和AST升高為多見，少數患者伴發膽紅素升高和血嗜酸性粒細胞百分比>6%。根據肝功能指標異常持續時間有無超過6個月為界，可將病程分為急性和慢性過程，143例(86.1%)為急性肝損傷，23例(13.9%)為慢性肝損傷。

DILI分型可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型3型，以肝細胞損傷型報道較多，本研究為肝細胞損傷型157例(94.6%)，膽汁淤積型和混合型分別為7例(4.2%)和2例(1.2%)。此外，還有一種完全不同于上述3種類型的特殊DILI即肝竇阻塞綜合征(HSOS)[3]。

對藥物種類的統計可見，多藥聯合應用是導致抗風濕藥物發生DILI的主要原因，123例(74.1%)DILI 由抗風濕藥物聯合應用所致。近一半DILI發生在用藥后1周至3個月內，故抗風濕治療應定期監測肝功能，并建議對有高危因素的患者預防性應用保肝藥物[9]。

一旦發生可疑DILI，應盡快停用DILI可疑誘發藥物，如無法及時停藥，則加強保肝治療，如肝功能繼續惡化，則根據停藥指征停藥[3]：(1)ALT或AST>8 ULN；(2)ALT或AST>5 ULN，持續2周；(3)ALT或AST>3 ULN；且TBil>2 ULN或國際標準化比率(INR) >1.5；(4)ALT或AST>3 ULN，伴乏力、惡心、嘔吐等癥狀加重，右上腹痛或壓痛，發熱，皮疹和/或嗜酸性粒細胞百分比>5%。此標準有助于避免因機體對藥物的適應性反應而停藥，以及避免因不適當停藥而影響原發病的治療。

抗風濕藥導致DILI預后大多良好，本研究治愈好轉者占94.0%，10例患者肝功能指標短期有所加重，但無1例出現肝功能衰竭，主要是治療時間偏短，如及時停用抗風濕藥物，加強保肝治療，肝功能好轉可能性較大。據報道有少部分患者可發展至急性肝衰竭，而一旦發生急性肝衰竭，約40%的患者需要進行肝移植，約42%最終死亡[3]。

今后工作隨著對DILI致病機制研究的不斷深入、藥物不良反應監測及DILI診斷標準進一步完善，醫藥工作者制定一系列合理的治療方案，將能預防或減少DILI的發生。

[1] 王振剛. 病情改善抗風濕藥物的肝損害. 中國醫刊，2013，48：105-106.

[2] 中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志， 2007，27：765-767.

[3] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol, 2014, 109: 950-966.

[4] 林艷，唐蕾，黃峰. 抗類風濕藥物活性研究進展. 亞太傳統醫藥，2013，9：70-72.

[5] 齊海宇，段婷. 雙環醇在抗風濕藥物導致肝損傷中的臨床研究. 胃腸病學和肝病學雜志，2013，22：1147-1150.

[6] Daly AK. Drug-induced liver injury: past, present and future. Pharmacogenomics, 2010,11: 607-611.

[7] Monshi MM, Faulkner L, Gibson A, et al. Human leukocyte antigen (HLA)-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology， 2013,57: 727-739.

[8] 周璐，王邦茂. 藥物性肝損傷的免疫學研究進展. 胃腸病學，2014，19：641-643.

[9] 任東東，鄧存良. 藥物性肝損傷的研究進展. 西南軍醫，2014，16：670-672.

(本文編輯：易玲)

310013 杭州 解放軍第一一七醫院感染科

2016-01-16)