放寬利巴韋林應用限制治療慢性丙型肝炎患者的療效和安全性

段軍民 李素森 劉麗珍 雷鵬 于天威 唐瑞娟

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放寬利巴韋林應用限制治療慢性丙型肝炎患者的療效和安全性

段軍民 李素森 劉麗珍 雷鵬 于天威 唐瑞娟

目的 探討利巴韋林使用時間和劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效之間的關系，為臨床治療方案的制定提供參考。方法 選取2011年6月至2013年6月在我院就診的慢性丙型肝炎患者130例，隨機分為A組和B組各65例。兩組患者均按照慢性丙型肝炎常規治療方案應用聚乙二醇干擾素α2a聯合利巴韋林進行治療。A組在患者血紅蛋白≤100 g/L開始減少利巴韋林用量，B組在患者血紅蛋白≤80 g/L開始減少利巴韋林用量。對比兩組患者利巴韋林應用情況，同時對比兩組患者持續病毒學應答率、復發率和治療過程中不良反應發生率。結果 B組患者利巴韋林片的應用時間為(25.17±5.49)周，顯著長于A組(P<0.05)；B組基因1型患者足療程應用利巴韋林片有16例(69.57%)，非基因1型足療程應用利巴韋林片有34例(80.59%)，均顯著高于A組(均P<0.05)；B組患者獲得持續病毒學應答率為90.77%，顯著高于A組，而復發率為5.08%，顯著低于A組(均P<0.05)；A組治療過程中重度貧血發生率為3.08%，心血管事件發生率為6.15%，B組治療過程中重度貧血發生率為9.23%，心血管事件發生率為12.31%，差異均無統計學意義(均P>0.05)。結論 在治療慢性丙型肝炎時，適當放寬貧血導致的利巴韋林減藥和停藥的指征可在不顯著提高不良反應發生率的情況下，提高患者的持續病毒學應答率，降低其復發率。

利巴韋林；時間；劑量；慢性丙型肝炎；抗病毒療效

慢性丙型肝炎是較常見的病毒性肝炎，且容易發生肝硬化、肝癌，嚴重影響患者的身體健康和生命安全?？共《舅幬锏膽檬锹员透窝字委煹年P鍵[1]。利巴韋林聯合干擾素是治方慢性丙型肝炎的標準方案。研究結果顯示，超過70%的患者經過該方案的治療后可獲得臨床治愈[2]。然而在臨床治療過程中，部分患者可因不能耐受利巴韋林的不良反應而被迫減量甚至中止治療方案，從而影響臨床療效及患者的預后[3]。因此，探討慢性丙型肝炎治療過程中利巴韋林的使用方案對臨床診療方案的制定具有重要的指導意義。本研究探討利巴韋林使用時間和劑量與慢性丙型肝炎抗病毒療效之間的關系，為臨床治療方案的制定提供參考，現報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取自2011年6月到2013年6月期間在我院就診的慢性丙型肝炎患者130例，在獲得患者的知情同意和醫院倫理委員會的批準后，采用隨機數字表法分為A組和B組各65例。A組中男性36例，女性29例，年齡23～72歲，平均年齡為(42.18±8.27) 歲；入院ALT水平為(54.91±26.07) U/L，HCV RNA定量為(5.31±1.20) log10拷貝/mL，血紅蛋白(HGB)為(138.83±10.64) g/L；病毒分型1型26例，非1型39例；B組中男性39例，女性26例，年齡24～70歲，平均年齡為(42.38±8.36) 歲；入院ALT水平為(53.17±25.31) U/L，HCV RNA定量為(5.26±1.18) log10拷貝/mL，HGB為(139.05±11.37) g/L；病毒分型1型23例，非1型42例。兩組患者的性別、年齡、ALT水平、HCV RNA定量、HGB水平以及病毒分型的對比，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

二、納入標準

參照中華醫學會肝病學分會、中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會發布的《丙型肝炎防治指南》[4]的標準進行診斷。所有患者均根據其臨床癥狀、體征并結合HCV Ab、HCV RNA等輔助檢查結果，明確慢性丙型肝炎的診斷及其基因分型。同時排除合并乙型肝炎等其它類型肝炎以及肝癌等其它肝臟器質性病變的患者；排除近期已經接受慢性丙型肝炎治療的患者；排除合并全身感染性疾病、心腎功能不全等其它嚴重疾病的患者；排除依從性差不能完成本研究治療及配合隨訪的患者。

三、治療方案

所有患者接診后均根據慢性丙型肝炎診療常規進行治療，基礎治療包括戒酒、停用可能引起肝損傷的藥物、護肝以及對癥支持治療等?？共《局委煵捎镁垡叶几蓴_素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字J20070055)聯合利巴韋林片(河南省福林制藥廠，國藥準字H41024995)進行治療。聚乙二醇干擾素α-2a注射液的使用劑量為每周180 μg皮下注射，非基因1型的慢性丙型肝炎患者，每天口服利巴韋林片800 mg，治療24周為1個療程?；?型且體質量≤75 kg的患者，每天口服利巴韋林片1000 mg，體質量>75 kg的患者，每天口服利巴韋林片1200 mg，治療48周為1個療程。在治療過程中，注意動態監測患者的血常規、肝腎功能生化等指標，A組患者在HGB水平降至100 g/L以下時，每降低10 g/L，每天減少200 mg的利巴韋林片用量，當HGB水平在80 g/L時停用利巴韋林片。B組患者在HGB水平降至80 g/L以下時才開始減少利巴韋林片的用量，減量方法同為HGB水平每減少10 g/L，每天減少200 mg的利巴韋林片用量。在HGB水平降至60 g/L時停用利巴韋林片。

四、觀察指標

治療過程中，每1個月檢測1次血常規、肝腎功能生化、血糖等，每3個月檢測1次丙型肝炎病毒定量。對比兩組患者的持續病毒學應答率和復發率。持續病毒學應答率為患者治療完成后24周再次檢測HCV RNA結果為陰性。復發為患者出現持續病毒學應答，但在治療結束后的檢測HCV RNA結果為陽性。同時對比兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。主要監測的不良反應包括重度貧血、心血管事件、頭暈、乏力等。

五、統計學分析

結 果

一、兩組患者利巴韋林的應用情況對比

B組患者利巴韋林片的應用時間為(25.17±5.49)周，顯著長于A組(P<0.05)；B組基因1型患者足療程應用利巴韋林片16例，占69.57%，非基因1型足療程應用利巴韋林片34例，占80.59%，均顯著高于A組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者利巴韋林的應用情況對比

注：和A組對比，aP<0.05

二、兩組患者持續病毒學應答率和復發率的對比

B組患者獲得持續病毒學應答率為90.77%，顯著高于A組，而復發率為5.08%，顯著低于A組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者持續病毒學應答率和復發率的對比[n(%)]

注：和A組對比，aP<0.05

三、兩組患者治療過程中不良反應發生率的對比

A組治療過程中重度貧血發生率為3.08%，心血管事件的發生率為6.15%。B組治療過程中重度貧血發生率為9.23%，心血管事件的發生率為12.31%。兩組患者治療過程中不良反應發生率的對比，差異均沒有統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療過程中不良反應發生率的對比[n(%)]

討 論

慢性丙型肝炎是引起肝硬化、肝癌等嚴重肝臟病變的原因，隨著近年來本病發病率的上升，對慢性丙型肝炎的防治也越來越受到人們的重視[5]。在慢性丙型肝炎的治療方案中，抗病毒治療是其中的重要組成部分。臨床研究顯示，有效的抗病毒治療對延緩慢性丙型肝炎病情的進展，保護患者的肝功能，降低肝衰竭、肝硬化、肝癌等的發生，改善患者的預后有重要的意義[6]。干擾素聯合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎的常用抗病毒方案，上述藥物足量足療程的應用可更有效抑制病毒的復制，使患者長期維持病情的穩定[7]。然而貧血、心血管事件等不良反應常常迫使患者減量使用利巴韋林甚至停用，這可能會影響抗病毒治療的效果[8]。

在本研究中，B組患者將貧血減藥和停藥的條件放寬，以便維持更長的利巴韋林治療時間。結果顯示，B組患者服用利巴韋林的時間顯著長于A組，同時無論是基因1型還是非基因1型的慢性丙型肝炎患者，B組接受足療程利巴韋林治療的患者比例均顯著高于A組，這說明B組患者服用利巴韋林的時間更長。同時，B組患者的持續病毒學應答率顯著高于A組，復發率則顯著低于A組，這說明足療程應用利巴韋林有利于提高慢性丙型肝炎患者的持續病毒學應答率，降低其復發率。目前的臨床研究已經證實，利巴韋林聯合干擾素能夠有效抑制丙型肝炎病毒的復制，對緩解慢性丙型肝炎的病情，改善患者的預后有重要的作用[9]。持續病毒學應答率和復發率是評價抗病毒療效的重要指標。利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，臨床用于流感等多種病毒感染性疾病的治療。目前研究結果證實，在慢性丙型肝炎的治療中，應用利巴韋林能夠有效提高患者的持續病毒學應答率，降低復發率[10]。然而，溶血性貧血等不良反應的發生常常迫使患者減少甚至停用利巴韋林，而不能足量、足療程應用利巴韋林將降低患者的持續病毒學應答率，影響臨床治療效果[11]。因此，應當盡量增加利巴韋林的治療時間和劑量。目前臨床多以HGB低于100 g/L為利巴韋林減量的指征，低于80 g/L為利巴韋林停藥的指征。然而，越來越多的研究證實，在加強患者不良反應監測的情況下，適當放寬利巴韋林的應用限制可提高足量、足療程服用利巴韋林患者的比例，增加獲得持續病毒學應答率的比例[12-13]。本研究的結果也印證了這一點。在不良反應方面，本研究兩組患者發生重度貧血、心血管事件的比例差異無統計學意義，這說明適當放寬利巴韋林的應用限制并不會顯著增加不良反應的發生率。

綜上所述，在治療慢性丙型肝炎時，適當放寬貧血導致的利巴韋林減藥和停藥的指征可在不顯著提高不良反應發生率的情況下，提高患者的持續病毒學應答率，降低其復發率。

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(本文編輯：易玲)

475001 河南 開封市第六人民醫院

2016-01-17)