妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床特征與圍生兒預后的研究

陳書英 韓秋峪 趙馨

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·臨床與基礎研究·

妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床特征與圍生兒預后的研究

陳書英 韓秋峪 趙馨

目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥 (ICP)孕婦血清膽汁酸、肝酶和血脂水平對圍生兒預后的影響。方法 選取我院婦產科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕婦按出現皮膚瘙癢的孕周分為ICP治療組(21例)和ICP對照組(23例)，選擇同期正常孕婦40例為正常組，對其血清生化指標和圍生兒預后的相關性進行探析。結果 ICP組孕婦母體血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT和ALP水平均明顯高于正常組(P<0.01)，E3水平明顯低于正常組(P<0.01)；ICP治療組孕婦羊水污染率、早產率、剖宮產率均明顯高于同期分娩的正常組孕婦(P<0.01)，ICP對照組孕婦產后出血量、剖宮產率均高于同期分娩的正常組孕婦(P<0.05)，胎兒體質量和新生兒Apgar評分均低于同期分娩的正常組孕婦(P<0.05)；ICP組孕婦的住院天數顯著高于正常組(P<0.01)。結論 ICP組孕婦母體血清膽汁酸、肝酶和血脂水平升高對圍生兒可產生不良影響，ICP治療組圍生兒的預后較ICP對照組差，可能與ICP引起的血清TBA、CG、ALT、ALP水平較高相關。

妊娠期肝內膽汁淤積癥；膽汁酸；血脂；妊娠結局

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中晚期最常見的特有并發癥，常發生于妊娠第16～36周，以皮膚瘙癢、黃疸和血清生化指標異常為主要表現，可引起胎兒窘迫、早產、死胎，增加圍產兒發病率和死亡率，增加ICP患者的剖宮產率[1]。ICP對產婦也有一定的損害，易導致難產及產后出血。ICP發病具有較明顯的種族和地域差異，發病率為0.8%～12.0%[2]。ICP近年在我院產科患者中所占比例有所增加，發病率呈逐步上升趨勢，加之部分患者對本病的危害性認識不足，使病情不能得到及時控制而發展為嚴重膽汁淤積癥。鑒于ICP孕婦的血清膽汁酸、肝酶和血脂水平與圍生兒的預后密切相關[3]，本研究通過對ICP孕婦與正常孕婦血清膽汁酸、肝酶和血脂水平進行測定和比較，進一步探討ICP對圍生兒預后的影響。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院婦產科2012年1月至2015年6月收治的44例ICP孕婦作為研究對象，根據出現皮膚瘙癢的孕周，經醫院倫理委員會批準和患者知情同意，分為ICP治療組和ICP對照組，每組分別為21例和23例；ICP治療組孕婦平均在孕32.4±3.9周出現皮膚瘙癢，應用地塞米松、熊去氧膽酸等藥物治療；ICP對照組孕婦平均在孕34.3±3.7周出現皮膚瘙癢。選取同期正常孕婦40例，列入正常組進行對比研究。將3組孕產婦的一般資料行比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

二、病例選擇

納入標準：ICP診斷標準參照2011年中國《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》(第1版)[4]：妊娠中晚期出現皮膚瘙癢或伴黃疸，母體血清TBA水平升高(>10 μmol/L)或伴有轉氨酶(ALT及AST)輕至中度升高，妊娠是引起皮膚瘙癢及生化異常的唯一原因，妊娠終止后癥狀體征和生化指標異常迅速消失或恢復正常。排除標準：心、肝、腎及內分泌疾病史；多胎妊娠、妊娠期高血壓病、糖尿病等其他并發癥和合并癥；嚴重心肺腎等重要臟器功能衰竭；精神性疾病等。

表1 3組一般資料比較

注：與正常組比較，*P<0.01

三、研究方法

①標本收集：無菌條件下抽取3組孕婦術前空腹肘靜脈血4 mL，靜置2 h后3000 r/min離心5 min，取上清液分別移至兩個EP管中，標記后于-80 ℃冰箱保存待測。②母體血清TC、TBA、CG、TBil、DBil、ALT、ALP和雌三醇(E3)指標的測定：采用日本日立7171A全自動生化儀檢測母體血清TC和TBA、TBil、DBil、ALT、ALP，放射免疫法測定孕婦血清CG、E3。用于檢測血清膽酸、肝酶及血脂水平的試劑盒分別購自北京中杉金橋生物技術有限公司和北京利德曼生物技術有限公司。

四、統計學方法

結 果

一、3組血清生化指標的比較

ICP對照組、ICP治療組孕婦血清TC、TBA、TBil、DBil、CG水平及ALT、ALP水平與正常組孕婦比較，均顯著增高(均P<0.01)。ICP治療組孕婦血清TBA、CG、ALT明顯高于ICP對照組孕婦(均P<0.05)。ICP對照組、ICP治療組孕婦血清E3的水平低于正常組孕婦，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

二、3組妊娠結局的比較

ICP治療組和對照組圍生兒結局與正常組比較，ICP治療組孕婦羊水污染率、早產率、剖宮產率均高于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.01)，ICP對照組孕婦產后出血量、剖宮產率均高于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.05)，胎兒體質量和新生兒Apgar評分均低于同期分娩的正常組孕婦(均P<0.05)。ICP對照組孕婦胎膜早破率、圍生兒死亡率、產后出血量均低于ICP治療組孕婦。ICP對照組和ICP治療組孕婦的住院天數顯著高于正常組孕婦(P<0.01)。見表3和表4。

表2 3組血清生化指標的比較

注：與正常組比較，*P<0.01

表3 3組妊娠結局的比較(1)

注：與正常組比較，*P<0.01

表4 3組妊娠結局的比較(2)

注：與正常組比較，ΔP<0.05，*P<0.01

討 論

由于ICP對孕婦和胎兒均可引起不良后果，近年已被列為高危妊娠并日益受到重視。目前，ICP病因及確切的發病機制尚不清楚，研究認為可能與雌激素水平增高、遺傳、環境因素及炎癥細胞因子導致的膽汁酸轉運異常有關[5]。本研究對ICP孕婦與正常孕婦膽汁酸、肝酶、血脂水平和雌激素水平進行了測定，探討ICP對圍生兒預后的影響，并針對ICP孕婦圍生兒的結果進行相關性分析，為ICP的治療提供新的方向，逐步提高ICP的臨床療效及預后。

正常妊娠時孕婦血清CG水平隨孕周逐步增高，至足月妊娠CG值較非孕時增加30%～60%。隨著妊娠月份的增加，由于血中孕酮水平的增高，降低了平滑肌的張力，導致妊娠期間膽囊張力降低和排空抑制，使肝臟對膽汁的攝取及排泄發生障礙，引起膽汁不同程度的淤積。孕婦膽汁酸增高可使胎兒膽汁酸、膽紅素廓清發生障礙，從而使臍血膽汁酸、膽紅素升高。高濃度膽汁酸對人胎盤絨毛膜靜脈有劑量依賴性收縮效應，可引起胎兒急性缺血缺氧，同時膽汁酸可以抑制細胞氧化磷酸化，使ATP產生減少，胎兒儲備力下降，此外膽汁酸還可增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性而導致早產；膽紅素可抑制神經細胞的氧化磷酸化，使ATP生成減少，并且膽紅素可增加膽汁酸的細胞毒性。隨著CG值的升高程度不同，對母嬰有著不同程度的損傷，且CG值越高危害越大。大量研究已證明TBA濃度升高是ICP患者最早表現，CG、ALP、ALT、TBil和DBil等均可明顯升高[6]。本研究結果顯示ICP治療組、ICP對照組孕婦血清TBA、TBil、DBil、CG水平顯著高于正常組孕婦，提示ICP孕婦存在明顯的膽汁淤積，且ICP治療組孕婦血清TBA和CG水平高于ICP對照組孕婦，加重對孕婦胎兒的影響，成為圍生兒不良預后的重要原因。

妊娠期孕婦腸道吸收脂肪的能力增強，體內多種激素水平改變明顯影響血脂的代謝。ICP孕婦肝內膽汁淤積可導致膽汁成分在血液中滯留，引起孕婦肝功能損傷，加重脂質代謝異常、胎兒宮內缺氧，明顯增加各種并發癥，從而導致患者皮膚瘙癢和(或)黃疸、肝酶升高。本研究結果顯示，ICP治療組、ICP對照組孕婦血清TC、TBA和ALT、ALP水平顯著高于正常組孕婦，說明ICP可引起孕婦肝功能損傷、血脂異常，進一步促使胎盤血流減少及血液流變學異常，加重膽汁淤積、胎兒缺氧的發生機會；膽酸鹽可刺激胎兒腸蠕動導致羊水污染率增加，新生兒窒息率也相應增加[7]。ICP治療組孕婦血清ALT高于ICP對照組孕婦，可能與ICP治療組孕婦血清TBA和CG水平高于ICP對照組孕婦有關，進一步加重孕婦的損害和胎兒的不良結局。

研究認為ICP與妊娠時血中雌激素水平有關，雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性降低，導致膽汁酸代寫障礙；使肝細胞膜中膽固醇與磷脂的比值升高，使膽汁流出受阻；作用于肝細胞表面的ER，抑制肝細胞的蛋白質合成，導致膽汁回流受阻，使多種膽酸代謝相關蛋白表達降低，導致膽汁代謝發生改變[8]。但也有學者提出ICP患者血雌激素水平與正常妊娠一樣升高，且其合成正常，提示ICP可能為雌激素代謝異常及肝臟對妊娠期生理性增加的雌激素高敏感所引起。本研究結果顯示，ICP治療組和ICP對照組孕婦血清E3水平與正常未孕婦女相比，顯著升高，但升高幅度低于正常組孕婦，因為檢測血清E3濃度可以確定胎盤功能是否健全，胎兒在宮腔內的發育是否正常，若E3水平沒有按正常幅度改變，可能是由于ICP孕婦孕周提前以及其他調節膽汁酸代謝的機制共同作用的結果，導致胎兒宮內膽汁淤積。

ICP對圍產兒影響較大，可引起胎兒宮內窘迫、死胎或新生兒死亡，與孕婦膽汁酸水平、轉氨酶和膽紅素水平有關[9]。如何在臨產前準確地預測胎兒宮內情況，從而選擇恰當的時機終止妊娠是ICP處理的關鍵。本研究將多項臨床指標與圍生兒關系進行對照分析，結果顯示ICP治療組、ICP對照組孕婦的孕周平均分別為35.8周和37.3周，與正常組相比明顯提前。皮膚瘙癢開始時間平均分別為32.9周和34.1周，說明ICP治療組孕婦發病較早，病情較重，膽汁酸儲留是導致皮膚瘙癢的主要原因[10]。ICP孕婦血清TC、TBA、TBil、DBil、CG、ALT、ALP和E3水平顯著改變，較正常組圍生兒的不良預后較嚴重。隨著患者膽汁酸、肝酶和血脂水平上升，ICP治療組圍生兒的預后較ICP對照組差，可能與ICP引起的病情較重，患者損害加重有關，導致孕婦的損害和圍生兒的不良結局。

[ 1 ] 連敏，馬雄. 膽汁淤積性肝病的診斷與治療. 中華肝臟病雜志, 2015, 23: 564-568.

[ 2 ] Pata O, Vardarel E, Ozcan A, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: correlation of preterm delivery with bile acids. Turk J Gastroenterol, 2011, 22: 602-605.

[ 3 ] Chen J, Deng W, Wang J, et al. Primary bile acids as potential biomarkers for the clinical grading of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Int J Gynaecol Obstet, 2013, 122: 5-8.

[ 4 ] 王曉東，姚強，周凡. 2011年中國《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版)》解讀. 中國醫學前沿雜志(電子版), 2013, 5: 41-43.

[ 5 ] Diken Z, Usta IM, Nassar AH. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol, 2014, 31: 1-8.

[ 6 ] 吳銀霞，傅青春.妊娠期和藥物性肝內膽汁淤積的遺傳因素.肝臟，2012，17：583-586.

[ 7 ] Suri V, Jain R, Aggarwal N, et al. Usefulness of fetal monitoring in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. Arch Gyneol Obstet,2012,286:1419-1424.

[ 8 ] 杜巧玲，段濤.膽汁酸與妊娠期肝內膽汁淤積癥發病機制關系的研究進展. 中華婦產科雜志, 2013, 48: 141-143.

[ 9 ] 何麗，羅丹，劉毅，等.500例妊娠期肝內膽汁淤積癥圍生結局分析. 實用婦產科雜志, 2012, 28: 282-284.

[10] 李鄭紅，陸倫根.膽汁淤積性瘙癢癥的發病機制:老問題、新思路及未來的方向.肝臟，2013，18：474-476.

(本文編輯：易玲)

221400 江蘇徐州 徐州醫科大學附屬醫院婦產科

2016-03-22)