細胞自噬機制，不可或缺的細胞質量控制系統

趙書毅

摘 要 從“細胞自噬、細胞自噬的作用、細胞自噬機制的艱難發現”三個層面進行了解讀，在把握科學知識中，引領學生感悟科學家的耐心與執著，這對激發和促進學生的學科核心素養的提升定會起到積極作用。

關鍵詞 細胞自噬 質量控制 諾貝爾生理學或醫學獎

中圖分類號 Q-49 文獻標志碼 E

文件編號： 1003 - 7586（2016）11 - 0003 - 02

自噬是細胞的一個控制過程，細胞自噬機制是細胞的一個重要機制。因在“細胞自噬機制”方面的發現，日本的大隅良典榮獲2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

1 自噬與細胞自噬

“自噬”一詞源于希臘語前綴“auto-”（自我），和另一個希臘語單詞“phagein”（吞食）。自噬就是自我吞噬。

細胞自噬是真核生物中對細胞內自身成分降解并回收利用的重要過程。該過程主要是一些損壞的蛋白或細胞器被雙層膜結構的自噬小泡包裹后，送入溶酶體（如動物）或液泡（如酵母、植物）中進行降解并得以循環利用。

2 細胞自噬的作用

多種生理過程都與“自噬”相關。如細胞可以通過降解自身的非必需成分來提供營養和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止細胞損傷和凋亡。細胞自噬是細胞里的一個質量控制系統，控制著生物體的生理活動，保持著細胞的穩態與平衡。

2.1 自噬，細胞中的清潔作用

自噬把細胞內“壞掉”的一些成分進行“清道夫”式的清除，這是細胞內一些成分和結構更新的正常途徑。當細胞質中的蛋白質、脂肪分子形成一片一片的雙層膜結構，自噬過程就開始工作了。膜結構會自動卷曲，形成一個具有開口的小球，把周圍的細胞質“吞”進去；接著小球的開口逐漸封閉，成為吞噬小體（又稱自噬體）；自噬體向溶酶體靠攏并融合，然后把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經過消化形成的尚可利用的分子碎片，將被送回細胞質循環利用。

2.2 自噬，細胞饑餓時的自救

細胞或者機體在缺乏能量或受到外界傷害的時候，也會在細胞里產生雙層膜結構，以包裹自己的一部分細胞質，并運送到溶酶體進行降解。在細胞營養不良時，細胞可通過降解自身非必需成分來提供營養和能量，從而維持基本的生理活動，度過比較困難的時期。

在缺乏食物時，基本的生理活動肯定不會立即停止，而是開始分解體內儲存的營養物質。最先被分解的是脂肪細胞，若一直沒有食物供應，肌肉細胞最終也會被分解，為基本的生理活動提供能量。

可見，不論細胞的養分是否充足，自噬現象始終處于活躍狀態，也就是說，它一直在一點一點地吞噬細胞質，并不斷更新細胞質中的各種組分。

2.3 自噬，最原始的免疫

自噬作用中最重要的是自我保護作用，抗衰老、抗損傷。自噬可降解被細胞吞噬進來的外界物質（包括一些死亡的細胞和一些脂類物等），從而對機體起到保護作用。如，被感染之后，自噬能消滅掉入侵的細菌和病毒。細胞也利用自噬來消除受損的蛋白質和細胞器，以阻止其對細胞的損傷。自噬還影響著胚胎的發育和細胞變異。

自噬出現異常時，可能會誘導疾病發生。如神經退行性疾病，就是很多神經元由于蛋白質聚合體累積，使細胞不能正常發生功能或死亡。異常的自噬與帕金森癥、Ⅱ型糖尿病和其他一些老年疾病有關。自噬基因突變也可能導致遺傳病，而自噬機制被干擾還可能導致癌癥。

3 細胞自噬的研究歷程與細胞自噬機制的發現

3.1 研究從20世紀50年代持續到90年代

20世紀50年代，科學家觀察到一種含有可消化、降解蛋白質、碳水化合物以及脂質的新型細胞器——“溶酶體”。

60年代，科學家陸續在溶酶體內發現許多細胞成分，甚至是細胞器。比利時科學家克里斯蒂安·德·迪夫借助電鏡觀察到了細胞自噬的現象，揭示了一種可將細胞內容物運輸到溶酶體的囊泡。他把這些囊泡稱為自噬體，并提出了“自噬”的概念。迪夫因此獲得1974年諾貝爾生理學或醫學獎。

由于對自噬過程研究非常困難，成果進展相對緩慢。其后，大隅良典公布他的研究結果后，自噬在生理學和醫學領域的功能的重要性才被科學界意識到。

3.2 堅定中探尋新突破，執著中開創新成果

酵母內存在一個巨大的液泡，其功能與人以及其他哺乳動物體細胞內的溶酶體相類似。相比人類的細胞，酵母細胞更易研究，特別是在鑒定參與復雜細胞通路的基因上，酵母細胞尤其有用。自1988年起，大隅良典就開始將精力集中在研究囊泡內蛋白質的降解。90年代，大隅良典以酵母為研究人體細胞自噬的模型。

事實上，酵母細胞非常小，其內部的結構在顯微鏡下很難被識別，也不能確定酵母內是否發生了自噬。大隅良典在不斷地實驗中，培養了經過改造的、缺乏液泡膜降解酶的酵母。

1992年，大隅良典利用自己所克隆的酵母進行了多次實驗。實驗發現：酵母遭受饑餓時，吞噬小體（自噬體）開始在液泡內部大量聚集。饑餓的方法激活了細胞的自噬機制；在缺乏營養的情況下，酵母細胞出現了大量的自噬現象。人類首次在酵母中看到自噬現象。

當細胞缺乏養分時，自噬體的活動就會增強，將細胞質中的蛋白質和細胞器（不管其功能正常與否）分解成可利用的養分和能量。若遇到養分不足、缺氧、生長因子缺乏等特殊情況，細胞就會組裝更多的自噬體。大隅良典的研究在理解細胞如何重復利用其成分方面提供了一種新范式。

大隅良典還進行了酵母突變株的篩選。在篩選了上千個酵母的突變株后，終于在1993年，他找到了一批和自噬有關的酵母突變體。1994年，通過遺傳篩選，大隅良典又發現了導致自噬的第一個基因。隨后他對數以千計的酵母菌變異樣本進行了核對，發現了與自噬作用有關的蛋白質，鑒定了15個和自噬有關的基因。1998年大隅良典團隊成功克隆出了ATG1基因（autophagy related gene）。之后又有30多個ATG基因被人類找到。

突變的酵母中充滿了沒有被降解的吞噬小體的囊泡（自噬體），不僅證明自噬在酵母中確實存在，而更加重要的是他找到了一種方法，去識別并觀察在細胞自噬機制背后起到關鍵作用的基因。這是一項突破性的進展。不久，基因所編碼的蛋白質也從功能層面上被識別，大隅良典明曉了自噬有關的信號通路，闡明了酵母菌體內自噬作用的背后機制。2016年7月份，成功探明了細胞自噬的啟動機制，7月11日該成果在《Developmental Cell》上發表。

得益于大隅良典及后來者的貢獻，人們已知道，自噬由一連串的蛋白質和蛋白質復合物所控制，每一個都掌管著吞噬小體的萌生或形成的不同階段。自噬控制著重要的生理功能，與酵母相似的復雜自噬過程也同樣存在于人類的細胞內。這對研究人類身體如何適應饑餓和對感染作出反應，對研究癌癥和包括帕金森病、阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病有重大幫助。

大隅良典的研究更新了關于細胞物質循環的舊有觀點，開啟了理解自噬作用在許多生理過程中起關鍵作用的嶄新道路。如何控制自噬，對于治療疾病甚至延緩衰老都具有重大意義。當下，很多研究人員正在針對不同疾病的細胞自噬來研發藥物。