氯吡格雷低反應的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治療效果觀察

彭凌云，丁懷勝，李 原，肖大宴，劉安康，王 惠

(四川省眉山市人民醫院心內科，四川 眉山 620010)

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·論 著·

氯吡格雷低反應的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治療效果觀察

彭凌云，丁懷勝，李 原，肖大宴，劉安康，王 惠

(四川省眉山市人民醫院心內科，四川 眉山 620010)

目的觀察氯吡格雷治療后血小板高反應(high on-treatmetn platelet reactivity，HTPR)的高危冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后改用替格瑞洛治療的效果。方法選擇存在穩定型或不穩定型心絞痛，并接受過氯吡格雷治療的患者209例。根據VerifyNow法[血小板聚集反應單位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定義為HTPR]將209例分為HTPR組97例和非HTPR組112例。HTPR組97例中有63例接收PCI手術，隨機將63例分為氯吡格雷組30例和替格瑞洛組33例，在血管造影前分別給予氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，并在PCI術后持續給予氯吡格雷或替格瑞洛治療。觀察2組術中心絞痛癥狀，PCI術中支架植入個數、支架直徑和支架長度，術前術后肌鈣蛋白水平和PRU水平，術后出血事件發生率、不良心血管事件發生率。結果2組行PCI手術患者心絞痛癥狀、植入支架個數、植入支架直徑和長度差異均無統計學意義(P>0.05)。 2組PCI術前肌鈣蛋白及PRU水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組PCI術后24 h肌鈣蛋白及PRU水平明顯低于術前，且替格瑞洛組肌鈣蛋白及PRU水平明顯低于氯吡格雷治療組(P<0.05)。2組PCI術后出血事件發生率差異無統計學意義(P>0.05)。替格瑞洛治療組術后1年不良心血管事件發生率明顯低于氯吡格雷治療組(P<0.05)。結論高危冠心病氯吡格雷治療后出現HTPR的患者PCI術后改用替格瑞洛后可以明顯改善血小板聚集現象，降低肌鈣蛋白水平和1年后不良心血管事件發生率。

冠心病；氯吡格雷；血小板計數

阿司匹林和P2Y12受體抑制劑雙重抗血小板聚集治療是目前急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)和經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者的主要治療方案[1-3]。但是氯吡格雷治療后，患者個體差異很大?！奥冗粮窭兹醴磻笔侵浮爸委熀笱“甯叻磻?high on-treatment platelet reactivity ，HTPR)”，可增加心血管不良事件發生風險[4]。氯吡格雷治療后個體差異主要是由于患者對藥物代謝和吸收的不同造成的。替格瑞洛是一款新型抗血栓藥物，臨床試驗發現替格瑞洛代謝不良造成的心血管病變發生率顯著低于氯吡格雷[5-7]。但替格瑞洛在氯吡格雷治療后出現HTPR的高危冠心病患者中的抗血栓作用的研究很少，本研究旨在探討氯吡格雷治療低反應的高危冠心病患者改用替格瑞洛治療后的抗血栓作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月—2014年1月我院收治的高危冠心病患者209例，含穩定型和非穩定型心絞痛患者(無心肌肌鈣蛋白升高)，所有患者在試驗前接受至少1周的氯吡格雷治療或在血管造影術前24 h口服300 mg負荷劑量氯吡格雷。合并糖尿病或心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)評分≥3分的非穩定型心絞痛患者視為高危冠心病[8]。排除標準：①心肌梗死(包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死)；②存在氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌證；③貧血癥(血紅蛋白<100 g/L)；④血小板計數<100×109/L；⑤慢性腎衰竭；⑥使用抗凝血藥物慢性治療的患者。其中非穩定型心絞痛患者107例(51.2%)，TIMI評分(3.7±0.7)分；穩定型心絞痛患者102例(48.8%)。

所有患者均簽署知情同意書。

1.2抗血小板治療和血小板功能檢測 所有患者接受試驗前均接受抗血小板藥物治療，長期服用氯吡格雷的患者給予75 mg/d氯吡格雷治療，從未使用氯吡格雷治療的患者給予300 mg負荷劑量，服用18～24 h后檢測血小板功能。所有患者在冠狀動脈造影前均進行血小板功能檢測。VerifyNow法檢測血小板聚集反應單位(P2Y12 reactivity unit,PRU)≥208定義為HTPR[9-10]。HTPR的患者隨機分為2組，分別在PCI術前給予氯吡格雷和替格瑞洛治療。PCI術后24 h再次檢測血小板功能。未接受PCI手術的患者被排除出此次試驗。

1.3藥物治療

1.3.1替格瑞洛治療 替格瑞洛組患者在冠狀動脈造影前2 h給予180 mg負荷劑量的替格瑞洛，PCI術后18～24 h，檢測患者血小板功能和肌鈣蛋白水平，PCI術后30 d每天服用90 mg替格瑞洛，2次/d，30 d后患者改服用氯吡格雷11個月(75 mg/d)。選擇給予30 d替格瑞洛治療是由于HTPR主要出現在PCI術后氯吡格雷治療的第1個月[11-12]。

1.3.2氯吡格雷治療 氯吡格雷組患者在冠狀動脈造影前2 h給予300 mg負荷劑量的替格瑞洛，PCI術后1年，常規服用氯吡格雷(75 mg/d)。

1.4藥理學和臨床指標 檢測PCI術前24 h和術后24 h肌鈣蛋白及PRU水平，隨訪觀察患者術后30 d和1年出血事件及不良心血管事件發生率。

1.5統計學方法 應用SPSS 19.0軟件處理數據。計量資料比較分別采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1非HTPR和HTPR組一般資料比較 根據患者對氯吡格雷反應的不同，分為非HTPR組112例和HTPR組97例。2組性別、年齡、體質量指數、高血壓史、心肌梗死史、血脂紊亂、家族冠心病史、冠狀旁路移植術史、PCI史、吸煙史長期服藥治史差異均無統計學意義(P>0.05)；HTPR組糖尿病史比例高于非HTPR組(P<0.05)。見表1。

表1 氯吡格雷有效組和氯吡格雷高反應組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of ticagrelor high reaction group and ticagrelor effective group

2.22組PCI患者臨床癥狀及PCI參數比較 HTPR患者共有63例行PCI手術，其中氯吡格雷治療組30例，替格瑞洛組有33例。2組心絞痛癥狀差異無統計學意義(P>0.05)；2組術中植入支架個數、植入支架直徑及長度差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組PCI患者臨床癥狀及PCI相關參數比較Table 2 Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI

2.32組PCI手術前后肌鈣蛋白和PRU水平比較 2組術前肌鈣蛋白和PRU水平差異均無統計學意義(P>0.05)；2組術后肌鈣蛋白和PRU水平均明顯低于術前，且替格瑞洛組低于氯吡格雷組(P<0.05)。見表3。

表3 2組PCI患者手術前后肌鈣蛋白及PRU水平比較Table 3 Comparison of troponin and PRU levels of patients in the two groups before and after PCI

組別例數肌鈣蛋白(μg/L)術前術后PRU術前術后氯吡格雷組300.23±0.050.11±0.01*268.34±33.92207.90±31.95*替格瑞洛組330.21±0.010.07±0.01*270.30±44.6961.47±2.50*t0.7470.18819.72022.680P0.4580.8520.0000.000

2.42組PCI術后出血事件和不良心血管事件發生率比較 2組PCI術后30 d和術后1年出血事件發生率差異均無統計學意義(P>0.05)；替格瑞洛組術后1年不良心血管事件發生率明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)。見表4。

表4 2組PCI術后出血事件和不良心血管事件發生率比較Table 4 Comparison of postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates in the two groups after PCI (例數，%)

3 討 論

PCI治療可有效減少急性冠狀動脈綜合征患者主要不良心血管事件發生風險，提高患者生活質量，這與PCI手術植入支架對患者病變血管斑塊的穩定作用有關[13-14]。但是相當一部分高危冠心病患者PCI術后存在血小板異常激活聚集現象，并可出現急性或亞急性支架內血栓形成，嚴重影響臨床療效和患者生活質量。因此，PCI術后積極、有效的抗血小板聚集干預和治療可有效避免內部血栓及全身動脈粥樣硬化性血栓的形成[15-16]。

PCI術后使用阿司匹林聯合氯吡格雷是目前廣泛使用的抗血小板治療的措施。但由于個體差異，不同患者對氯吡格雷的反應性不同，部分患者出現氯吡格雷抵抗現象，還有的出現氯吡格雷治療后HTPR[17]。HTPR發生的機制較為復雜，尚不明確，目前認為與藥物相互作用、人群基因多態性及血小板激活途徑異常等密切相關。美國食品藥品監督管理局2009年建議，對HTPR的患者增加氯吡格雷使用劑量或使用其他抗血小板藥物。本研究旨在探討HTPR患者PCI術后改用替格瑞洛治療是否可以改善氯吡格雷抵抗現象。

血小板功能檢測(包括血小板聚集實驗、血小板黏附實驗等)是臨床上廣泛使用的反映氯吡格雷抵抗程度的指標。VerifyNow法是美國Accumetrics公司研發、2006年經FDA批準并用于血小板功能檢測的方法，其原理與光密度比濁法類似，使用纖維蛋白原包被的微粒與全血進行反應，以透光性的變化反映血小板的聚集程度。該檢測方法簡單易于操作，可于患者床邊進行，3～5 min即可得到結果，需血量少，可重復性好[18]。故本研究采用VerifyNow法檢測PRU衡量血小板聚集率，從209例高危冠心病患者中篩選出氯吡格雷治療后HTPR患者97例，入選標準為PRU≥208，HTPR患者糖尿病史比例高于非HTPR患者。替格瑞洛是一種環戊基三唑嘧啶類新型抗血小板藥物，可選擇性抑制P2Y12受體從而減少血栓形成。替格瑞洛具有較強的抗血小板聚集作用，且起效快、個體差異小[19]。替格瑞洛治療可明顯提高HTPR患者血小板抑制率[20]。本研究結果顯示，2組術后肌鈣蛋白和PRU水平均較術前明顯降低(P<0.05)，且術后替格瑞洛組肌鈣蛋白和PRU水平明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)。提示替格瑞洛治療在一定程度上克服了氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集和肌鈣蛋白釋放增加的現象。

出血和不良心血管事件是抗血小板治療的主要并發癥。本研究結果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組 PCI術后30 d及1年出血事件發生率差異均無統計學意義(P>0.05)，而替格瑞洛組術后1年不良心血管事件發生率明顯低于氯吡格雷組。本研究替格瑞洛組與氯吡格雷組PCI術后出血發生率無差異可能與樣本量小、觀察時間較短有關。

綜上所述，HTPR患者PCI術后改用替格瑞洛治療可降低血小板聚集、肌鈣蛋白釋放和術后不良心血管事件發生率，提示氯吡格雷抵抗的患者可選擇性使用替格瑞洛治療。

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(本文編輯：許卓文)

Clinical effect of ticagrelor antithrombotic therapy on high-risk coronary patients with low response to Clopidogrel

PENG Ling-yun, DING Huai-sheng, LI Yuan, XIAO Da-yan, LIU An-kang, WANG Hui

(Department of Cardiology, Meishan People′s Hospital， Sichuan Province, Meishan 620010, China)

ObjectiveTo investigate the effects of ticagrelor in high-risk coronary patients who have high on-treatment platelet reactivity(HTPR) with clopidogrel after percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsA total of 209 patients with stable or unstable angina who had been receiving clopidogrel treatment were selected. VerifyNow P2Y12 assay was used to detect the platelet reactivity. HTPR was defined as P2Y12 reaction units(PRU)≥ 208. Subjects were randomized into HTPR group(n=97) and non-HTPR group(n=112). Totally, 63 patients in HTPR group preceded PCI, individuals received PCI with HTPR were randomly assigned into clopidogrel treatment group(n=30) and ticagrelor treatment group(n=33), receiving either additional clopidogrel 300mg or ticagrelor 180 mg before coronary angiography. All the patients continued with clopidogrel or ticagrelor treatment after PCI. Clinical characteristic and PCI related parameters for subjects who underwent PCI were recorded. Troponin and PRU levels were determined before and after PCI, postoperative bleeding and major adverse cardiovascular events rates were assessed after PCI.ResultsNo significant differences of clinical characteristics and PCI related parameters were found between the clopidogrel treatment group and ticagrelor treatment group(P>0.05). No difference was observed of troponin and PRU levels 24 h before PCI(P>0.05).Ticagrelor treatment remarkably reduced the PRU and troponin levels after PCI in comparison with clopidogrel treatment group(P<0.05). The rate of postoperative bleeding was similar between the two groups. However, the incidence of major adverse cardiovascular events 1 year after PCI was significantly lower in the ticagrelor group compared to the clopidogrel group(P<0.05).ConclusionModifying antiplatelet treatment to ticagrelor in high-risk coronary patients with HTPR to clopidogrel significantly inhibits platelet activity, decreases troponin level and reduces the incidence of adverse cardiovascular events after 1 years of PCI.

coronary disease； ticagrelor; platelet count

2016-04-18；

2016-05-04

彭凌云(1970-)，男，四川眉山人，四川省眉山市人民醫院副主任醫師，醫學學士，從事心血管疾病診治研究。

R541.4

A

1007-3205(2016)12-1370-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.002