不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣臨床效果分析

秦萍萍

(江蘇省鹽城市第一人民醫院皮膚科，江蘇 鹽城 224000)

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·論 著·

不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動力治療外陰尖銳濕疣臨床效果分析

秦萍萍

(江蘇省鹽城市第一人民醫院皮膚科，江蘇 鹽城 224000)

目的在相同敷藥面積及能量照射密度的前提下，比較不同劑量20%鹽酸氨基酮戊酸光動力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治療外陰尖銳濕疣的臨床效果與安全性。方法將108例尖銳濕疣患者隨機分為A組和B組各54例，A組外用0.5 mL 20% ALA,B組外用0.25 mL 20% ALA,3 h后紅光照射,照射時間為20～25 min，每周1次，共治療4次。治療過程中，密切觀察患者出現的不良反應及其嚴重程度，并統計不良反應發生率。分別于末次治療后的第1、4、8、12、24周進行隨訪，了解患者的康復及復發情況。結果A組治療總有效率為94.4%(51/54)，B組治療總有效率為83.3%(45/54)，A組臨床療效及總有效率明顯優于B組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療結束后第8、12、24周，B組復發率均高于A組，且2組差異均有統計學意義(P<0.05)。結論相同敷藥面積及能量照射密度，外用0.5 mL 20% ALA-PDT治療外陰尖銳濕疣臨床療效優于0.25 mL 20%ALA-PDT,ALA-PDT是治療尖銳濕疣的一種安全有效的方法，值得進一步推廣。

尖銳濕疣;氨基酮戊酸；光化學療法

尖銳濕疣是由人類乳頭瘤病毒感染引起的一種性傳播疾病,在我國其發病率僅次于淋病，具有較強的傳染性。目前治療尖銳濕疣主要采用局部藥物治療、冷凍、激光、手術切除和使用干擾素等方法，療效不一，不良反應多,復發率較高[1]。這些治療常對患者的身體造成一定的傷害，有些甚至造成尿道狹窄等并發癥，嚴重影響患者的生活質量。近年來采用外用鹽酸氨基酮戊酸光動力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治療尖銳濕疣及其他人乳頭瘤病毒感染的良惡性病變取得了較好的臨床療效。為了比較在固定藥物濃度和敷藥面積的前提下，不同劑量ALA治療外陰尖銳濕疣的療效差異，經中國醫學倫理委員會批準，在我院進行了一項隨機、對照、開放的臨床試驗，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年9月—2014年6月在我院皮膚科就診的尖銳濕疣患者108例。病程3～150 d，平均(41.2±7.6) d。按隨機原則將108例患者分配至A組和B組各54例。A組采用0.5 mL 20% ALA藥液治療，B組采用0.25 mL 20% ALA藥液治療，2組接受照射的能量密度及敷藥時間均相同。所有患者均經組織病理學檢查確診。2組性別、年齡、病程、疣體個數和疣體直徑差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2入選及排除標準 入選標準：符合2003衛生部年頒布的《尖銳濕疣診斷標準及處理原則WS235-2003》中有關尖銳濕疣的診斷標準[2]；單個疣體最大直徑≤1 cm視為1個病灶，多個融合疣體直徑≤1 cm也視為1個病灶；能夠配合完成各項檢查及治療，做好安全措施，防止交叉感染，自愿簽署知情同意書。排除標準：單個疣體最大直徑>1 cm；對相關藥物有過敏史或過敏反應；患有嚴重肝腎及心腦疾病；精神異常、意識不清者；妊娠期或哺乳期婦女；嚴重繼發感染者。剔除標準：試驗過程中未嚴格遵守治療方案或出現嚴重不良反應不得不中斷治療的患者。

1.3試驗器械及藥物 2組采用的ALA藥液均由上海復旦張江公司生產，118 mg/支。實驗光源為XD-635AB型光動力PDT激光治療儀(桂林興達光電醫療器械有限公司生產)，為半導體激光，配有獨特的激光探頭，輸出波長為635 nm，輸出功率為0～300 mW。

表1 2組基本情況比較

1.4治療方法 首先配制20% ALA溶液，將118 mg ALA散劑用0.5 mL注射用水溶解。A組將新鮮配制的ALA溶液全部注入專用敷藥棉片上，讓其充分浸潤和吸收，B組按照同樣的方法取0.25 mL新鮮配制的ALA溶液注入專用敷藥棉片上。敷藥前囑患者用滅菌生理鹽水清洗外陰，保持外陰清潔干燥。以病灶為中心，將浸潤ALA溶液的敷藥棉充分覆蓋在病灶處，為防止藥物流失，外加一層聚乙烯薄膜封包，最后用膠布固定。3 h后使用紅光照射,每個光斑照射時間為20～25 min， 1次/周，共治療4次。

1.5療效觀察及評價 觀察指標包括疣體大小、數量以及治療后是否遺留瘢痕及色素改變等，具體判定標準如下[3]：治愈，外陰疣體完全脫落，癥狀與體征全部消失，皮膚恢復正常，隨訪過程中無復發；顯效，大部分外陰疣體脫落，癥狀與體征明顯緩解；有效，部分外陰疣體脫落，癥狀與體征稍有緩解；無效，癥狀與體征較治療前無明顯改變甚至出現加重；復發，在隨訪期間出現病情反復，癥狀與體征再次出現或加重，異位復發者，不作復發病例統計。總有效=治愈+顯效+有效。

1.6安全性評價及隨訪 治療過程中密切觀察患者出現的各種不良反應及其嚴重程度，并進行統計，不良反應發生率=(不良反應發生例數/總例數)×

100%。分別于最后1次治療結束后的第1、4、8、12、24周進行隨訪，了解患者的康復情況，并統計其復發率。

1.7統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件包分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 A組臨床療效及總有效率明顯優于B組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=54，例數)

2.22組不良反應比較 部分患者在治療過程中出現一些不良反應，主要包括皮膚紅腫、刺痛、瘙癢等，大部分能夠自行緩解。較嚴重者給予對癥處理后(如外用金霉素眼膏等)病情也得到緩解。2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應比較 (n=54，例數)

2.32組治療后復發情況比較 在整個統計過程中，所有患者全部參與隨訪，未出現失訪現象。隨訪結果顯示，A組治療結束8周后未再出現新的復發病例，而B組在治療結束12周后仍有新的復發病例。治療結束后第8、12、24周，B組復發率均高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療后復發情況比較 (例數，%)

3 討 論

早在1998年，尖銳濕疣在我國性傳播疾病中就位列第二,發病率較高，約為70/10萬[4]。近年來，由于各種社會及環境因素的影響，其發病人群越來越多，年增長率高達22.5%，引起了人們的廣泛關注。尖銳濕疣患者人乳頭瘤病毒持續存在和不斷復發是肛門生殖器區鱗狀細胞癌的一個重要誘發因素，與腫瘤的發生密切相關[5]。因此，積極預防、及時診斷和治療尖銳濕疣具有非常重要的意義。

國內外研究表明，ALA-PDT在病毒疣、尋常性痤瘡及皮膚腫瘤等疾病治療中顯示出獨特的療效，但ALA-PDT的臨床療效受到多種因素的影響，包括疣體大小、能量密度及藥物劑量等。目前國內外治療外陰尖銳濕疣采用的光動力ALA濃度大多在10%～20%之間[6]。王秀麗等[7]采用10% ALA溶液和PDT治療101例男性尿道口尖銳濕疣，經1～6次治療均獲得完全緩解，6個月總復發率6.93%，復發者再次治療仍有效。張怡明等[8]運用ALA-PDT治療女性生殖器尖銳濕疣95例，83例經過3～8次治療完全脫落，有效率高達87.4%。本研究結果顯示，在相同的ALA濃度、敷藥面積前提下，A組治療有效率高達94.4%，遠高于B組的83.3%，但不良反應未明顯增加。進一步證實了20% ALA治療外陰尖銳濕疣療效顯著，同時也說明了ALA-PDT治療尖銳濕疣的臨床效果與藥物劑量相關，在相同的ALA濃度藥面積前提下，0.5 mL的治療效果優于0.25 mL。早在20世紀90年代，有研究就已經證實增生活躍的細胞對ALA具有高選擇性[9]。ALA是第二代光敏劑，可以有效地透過皮膚，激活增生活躍的細胞。ALA-PDT主要通過光毒作用殺傷異常增生的細胞，ALA進入細胞后很快轉化為原卟啉Ⅸ等卟啉類物質，經過特定波長的紅光照射后即發生光動力反應，產生單態氧及其氧化物而殺死異常增生的細胞，而周圍正常組織由于攝取ALA量很少一般不會受到影響。光毒作用主要通過3種方式來實現，即直接殺傷、誘發細胞凋亡以及損傷微血管引起細胞缺血性死亡[10]。光動力作用主要通過引起細胞內細胞核、內質網及線粒體等細胞亞結構的損傷而損害靶細胞，其中線粒體內的雙磷脂酰甘油也是ALA介導細胞凋亡的關鍵目標。PDT通過激活bcl、p53、fos、c.jun等相關凋亡基因，引起機體產生一系列連鎖反應，誘導基因表達，最終實現細胞凋亡。ALA-PDT還可以影響乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶以及細胞色素氧化酶等多種代謝酶的活性,從而促進角質形成細胞的大量變性壞死。ALA可以通過損傷靶細胞周圍的微血管，引起血管閉塞，導致細胞缺血性死亡，促進疣體脫落。免疫系統也參與了ALA-PDT殺傷靶細胞的過程，ALA-PDT可以有效誘導皮損周圍CD4+、CD8+T細胞數量及比值增加，增強細胞免疫功能，促進機體進一步清除體內的人類乳頭瘤病毒[11]，增強治療效果。

本研究結果顯示，2組經過ALA-PDT治療后，大部分患者反應良好，僅有少數患者出現局部皮膚紅腫、刺痛等不良反應，但經過積極治療后均好轉，2組不良反應發生率差異并無統計學意義。這提示5-ALA-PDT治療CA安全有效,不良反應輕微，ALA劑量增加并沒有明顯增加藥物帶來的不良反應。

臨床上尖銳濕疣患者反復復發一直是個難題。曾有研究表明，尖銳濕疣患者皮損周圍1 cm范圍內的皮膚也可以查出存在人乳頭瘤病毒感染，甚至連陰毛內都可查見人乳頭瘤病毒，所以徹底殺滅病毒、消除潛伏感染或亞臨床感染是降低復發的關鍵[12-13]。絕大多數肛門生殖道人乳頭瘤病毒感染是亞臨床感染或潛伏感染，據統計有90%以上的尖銳濕疣患者存在亞臨床感染，這也是尖銳顯疣反復復發的主要原因之一[14]。本研究隨訪結果顯示，治療結束后第8、12、24周，A組復發率均低于B組。國內外文獻報道指出ALA-PDT不僅對尖銳濕疣皮損的治療效果較好，對于皮損周圍的亞臨床感染也具有一定的治療作用。推測這主要與亞臨床感染的細胞代謝旺盛，可以充分吸收ALA有關。Smetana等[15]研究顯示，對皮膚疣局部應用ALA后，其周圍正常皮膚內可檢測到較強的原卟啉IX熒光，這一點也證實了本研究的觀點。ALA-PDT不僅可以消滅肉眼可見的疣體，還可以通過疣體及其周圍感染人乳頭瘤病毒的細胞對ALA吸收所產生的光動力反應有效清除人乳頭瘤病毒的亞臨床感染及潛在感染，實現徹底清除人乳頭瘤病毒的效果，因此能夠有效地降低尖銳濕疣的復發率。

綜上所述，ALA-PDT是治療尖銳濕疣的一種安全有效、不良反應小、復發率低的方法。在臨床工作中，為徹底消滅亞臨床感染和存在的潛在感染，降低尖銳濕疣復發率，可以根據患者的具體情況，適當增加ALA的劑量，以達到最好的治療效果。由于本研究樣本不夠充分，尚有待于進一步探討。

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(本文編輯：劉斯靜)

2015-04-24；

2015-05-27

秦萍萍(1975-)，女，江蘇武進人，江蘇省鹽城市第一人民醫院副主任醫師，從事皮膚科疾病診治研究。

R752.53

B

1007-3205(2016)12-1454-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.023